[发明专利]一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用

权利要求书

1.一种式(I)化合物或其药用盐：

其中，

R¹选自：H或D；

R²和R³各选自：H或D；

R⁴选自：H或D；

Ar选自：喹啉基，其中所述的喹啉基被1至5个R⁵取代；

R⁵选自：H或D；

X选自：(CR⁶R⁷)_m；

R⁶和R⁷各选自：H，D或者R⁶和R⁷与它们连接的碳原子形成一个烯基；

Y选自：(CR⁸R⁹)_n；

R⁸和R⁹各选自：H或D；

m为1，2或3，n为1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于：所述化合物具有式(IA)和(IB)的结构：

其中，

R¹选自：H或D；

R²和R³各选自：H或D；

R⁵选自：H或D；

R⁶和R⁷各选自：H，D或者R⁶和R⁷与它们连接的碳原子形成一个烯基；

R⁸和R⁹各选自：H或D；

R¹⁰和R¹¹各选自：H或D；

p为1至5。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自：

(S)-N-(4氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢-[1,2,4]三嗪[1,6-a]吲哚-8-基)丙烯酰胺、

(R)-N-(4氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢-[1,2,4]三嗪[1,6-a]吲哚-8-基)丙烯酰胺、

(R)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-环戊烯并[4,5]吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)丙烯酰胺、

(S)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氢-6H-环戊烯并[4,5]吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)丙烯酰胺或

(S)-N-(4氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢-[1,2,4]三嗪[1,6-a]吲哚-8-基)丙烯酰胺。

4.一种药用组合物，其特征在于，由权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐与至少一种药用载体或赋形剂组成。

5.一种如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的药用组合物在制备用于治疗由蛋白激酶引起的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶引起的疾病为癌症。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是EGFR突变体激酶。

8.一种如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的药用组合物在制备用于治疗癌症的药剂中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌症是乳癌、肺癌、前列腺癌、胆小管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈和阴道癌、白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。

10.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物或其药用盐的方法，由以下步骤组成：

1)原料I-1用一种碘代试剂碘代得到I-2；

2)N-Boc-碘代丝氨酸甲酯与锌形成锌试剂后，与I-2用一种钯催化剂偶合得到I-3；

3)I-3用一种碘代试剂碘代得到I-4；

4)I-4与杂环芳基Ar的硼酸或硼酸酯用一种钯催化剂偶合得到I-5；

5)I-5的碘代或溴代反应得到I-6，其中，Z为溴或碘；

6)I-6的羧酸酯用一种还原剂还原，然后用MnO₂氧化得到醛I-7；

7)I-7的醛基与甲基三苯基溴化磷在碱的存在下反应得到I-8；

8)I-8与9-BBN反应后，在碱的存在下用钯催化剂偶合得到关环化合物I-10；或者I-8直接用钯催化剂偶合得到关环化合物I-10；I-8也可以转化为多一个碳原子的I-9，然后再用钯催化剂关环得到关环产物I-10；

9)I-10的Boc用酸脱掉得到I-11；

10)I-11的氨基与R¹，R²和R³取代的丙烯酸用一种缩合剂缩合得到所述化合物(I)：