[发明专利]一种壳寡糖修饰的自携式无载体鼻腔纳米制剂脑靶向递送系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种壳寡糖修饰的自携式无载体鼻腔纳米制剂脑靶向递送系统及其制备方法。包括具有神经保护作用的疏水性小分子药物、聚乙二醇衍生物，以及壳寡糖。本发明还提供了上述鼻腔纳米制剂脑靶向递送系统的制备方法。第一步，制备纳米颗粒冻干粉，第二步，临用前，将冻干粉与壳寡糖在等渗生理盐水搅拌，成为透膜性良好的鼻腔制剂。本发明系统制备方法简单，可改善小分子药物疏水性、降低毒性、增强神经保护作用；无载体、无生物降解问题和蓄积毒性，载药率高达25％以上，经壳寡糖修饰后透膜吸收良好，药物高靶向性递送入脑。该剂型给药方式为滴鼻、喷雾等，操作简单，便于长期服药的患者用药，在神经系统疾病的治疗方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种鼻腔纳米制剂脑靶向递送系统及其制备方法。具体 来说是一种壳寡糖修饰的、自携式无载体鼻腔纳米制剂脑靶向递送系统及其制备方法。

背景技术

近年来，神经系统疾病发病率逐年升高，而治疗药物严重紧缺。药物研发筛选出的具有 神经保护活性的小分子，大多数是疏水性有机小分子，其本身难溶于水、在体内的生物利用 度低、血液循环时间短和不稳定性等问题极大阻碍了其在临床上的应用。

例如，姜黄素被报道有显著的体外神经保护药理活性，但因其水溶性差等问题限制了其 体内应用。且常规口服方式下，药物在通过肠粘膜及肝脏而经受灭活代谢后，进入体循环的 药量减少、药效降低。且由于血脑屏障的存在，药物能够进入脑内的含量极低，限制了其在 神经系统疾病中的应用。

随着纳米技术的快速发展，纳米制剂因具有保护药物不被破坏、延长有效药物维持时间、 控制药物的释放、降低药物的毒副作用等优点，在医学和生物学领域得到了广泛的应用，并 逐渐开始应用于神经系统疾病中。报道较多的纳米制剂为脂质体、聚酯类共聚物等载体包载 药物的纳米颗粒(专利CN107029247A、CN101897669B、CN 102283812B等)。但该类纳米颗粒 有三大缺点：一、随着长期服用，该聚合物等载体在脑部的富集可能带来潜在的毒副作用； 二、药物被包裹于载体中，可能失去其原有的自身靶向性识别功能；三、目前基于聚合物的 纳米载药体系，通常载药量低于10％，成为阻碍纳米颗粒进一步应用于临床的棘手问题。因 此，亟需开发一种高载药量、安全无毒、简单易行、普适于现有大量疏水性药物的纳米递送 系统，应用于其神经系统疾病的治疗。

近年来，在不使用任何载体的情况下开发可替代的自携式纳米药物递送策略是非常可取 的。在2012，KasaI等通过将两个药物分子连接成二聚体后经再沉淀法形成粒径30-50nm的 自携式无载体纯纳米药物，是该策略的首次成功应用。但迄今为止，未能成功应用于脑部疾 病治疗药物，主要原因是常规制剂条件下，该类纳米药物仅能长效在血液中循环，却无法通 过血脑屏障(脑毛细血管内皮细胞孔径仅为14-18nm)进入脑部，故而无法实现脑部治疗药 物的递送。

鼻腔给药是当今一种安全、非侵入性的新颖给药方法，药物可通过嗅区黏膜沿着包绕在 嗅神经束周围的连接组织或嗅神经元的轴突到达脑脊液或脑部，包括大分子蛋白及纳米颗粒 等均可通过此途径绕过血脑屏障，直接进入中枢神经系统发挥作用，而实现脑部治疗药物的 递送。此外，鼻腔给药后不经胃肠道代谢和肝脏降解，很少量的药物即达较高的脑部药物浓 度,故而可降低给药剂量、频次和减少剂量依赖的副作用。相较于静脉注射，鼻腔给药仅需 滴鼻、喷雾的方式，操作更简单安全，尤其是对于长期服药的神经退行性疾病患者，可以减 轻病人的痛苦、易于被患者接受，便于自己用药，并降低长期用药带来的风险。