[发明专利]一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种催化不对称合成手性β‑氨基酮衍生物的方法，它以式(3)所示的手性联萘酚衍生物为催化剂，在有机溶剂及添加剂存在下，式(2)所示的三氟硼酸钾盐对式(1)所示的β‑邻苯二甲酰亚胺丙烯酮类化合物进行不对称1,4‑加成反应，生成式(4)所示的含有一个手性中心的β‑氨基酮衍生物；其反应式如下示：本发明开发了一种新的多氟联萘酚骨架的手性催化剂，采用非金属催化，从源头上避免了金属催化剂的使用，降低了反应成本。本发明目标产物的产率和对映选择性高，反应条件简单温和，并提供了制备各类手性β‑氨基酮衍生物的方法，具有较好的应用前景和社会价值。

技术领域

本发明涉及一种催化不对称合成手性β-氨基酮衍生物的方法。

背景技术

手性β-氨基酮衍生物是一类含有重要活性的化学物质，在医药、农药和染料领域均有着重要用途。这类结构也广泛存在于天然的生物活性肽链中，如蛋白质磷酸酯酶抑制剂Motuporin的环肽结构，抗癌药物紫杉醇(Taxol)的侧链以及免疫响应调节剂Bestatin等。文献报道的手性β-氨基酮衍生物的合成方法有限，因此开发一种高效、绿色的方法制备手性β-氨基酮具有较大的挑战和良好的应用前景。

1991年，Noyori小组最早通过Ru(O₂CCH₃)₂和(R)-BINAP实现了对N-酰基-β-(氨基)丙烯酸酯的不对称氢化，并提供了99％的ee值。[W.D.Lubell,M.Kitamura,R.Noyori,Tetrahedron:Asymmetry,1991,2,543-554]。自此之后，用金属催化的不对称加氢法合成手性β-氨基酮衍生物发展迅速。1999年，Haruro小组以亚胺为亲电底物，共轭双烯为亲核试剂进行[4+2]环加成反应，也叫Aza Diels-Alder反应，得到六元环的手性胺化合物[S.Kobayashi,H.Ishitani,J.Org.Chem.1999,64,4220-4221]。2002年，Sodeoka小组通过Pd(Ⅱ)活化β-酮酯对Pd-烯醇化亚胺中间体的不对称Mannich加成，进而得到两个连续手性中心的手性β-氨基酮衍生物[Y.Hamashima,K.Yagi,M.Sodeoka,J.Am.Chem.Soc.2002,124,14530-14531]。2014年，朱守非小组利用手性螺环磷酸配体，在金属铑的协同催化作用下，以叠氮烯酮为底物，一级胺为亲核试剂，得到高对映选择性NH插入反应得到手性β-氨基酮衍生物，并提供了最高98％的ee值，反应条件温和且反应速度快[B.Xu,S.-F.Zhu,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3913-3916]。

近年来，有机硼试剂由于低毒、稳定、可以直接从市场购买等优点，在有机合成中的应用越来越受到人们的青睐，而有机催化无需金属，从而可以大大提高反应的稳定性，经济环保。2009年，Hayashi小组发展了使用β-邻苯二甲酰亚胺丙烯酯类底物，金属铑作为催化剂，通过不同的桥环骨架的双烯手性配体调控反应产物的ee值，实现了芳基硼酸对底物不对称加成反应，获得了优异的反应选择性和对映选择性[T.Nishimura,A.Chan,T.Hayashi,J.Am.Chem.Soc.2009,132,464-465]。随后，May等人以苯乙烯基硼酸为亲核试剂，在手性联萘酚催化剂的3,3’位上引入强拉电子基团五氟苯基，大大提高了反应活性[L.Brian,J.-P.Santa,J.May,Org.Lett.2011,13,4958-4961]。2012年，他们对手性联萘酚催化剂做了进一步改造，在3位上引入拉电子能力更强的八氟苯，亲核试剂改用烷烯基硼酸，对β-杂环取代烯酮类底物取得了较好的结果[P.Le,T.Nguyen,J.May,Org.Lett.2012,14,23,6104-6107]。2015年，Jiun-Le Shih小组通过对比验证了三氟硼酸钾盐比硼酸更稳定，能够承载更复杂的反应条件[J.Shih,T.Nguyen,A.Jeremy,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9931-9935]。