[发明专利]2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类化合物及其药物组合物和其应用

说明书

本发明是关于一种2,3‑二氢‑4(1H)‑喹唑啉酮类化合物及其药物组合物和其应用。主要采用的技术方案为：2,3‑二氢‑4(1H)‑喹唑啉酮类化合物的结构通式如式(I)所示：R₁为如下基团之一：氢、甲基、甲氧基、卤素。R₂为如下基团之一：苯基、苯基中的至少一个氢被取代基取代后得到的第一基团、吡啶基团、吡啶基团中的至少一个氢被取代基取代后得到的第二基团、噻吩基团、呋喃基团、饱和脂环烃基、第一链烃基。R₃为如下基团之一：苯基、苯基中的至少一个氢被取代基取代后得到的第三基团、吡啶基团、噻吩基团、呋喃基团、饱和脂环烃基、第二链烃基。本发明主要设计并合成一种喹唑啉酮类化合物，该类化合物可用于制备TRPC4抑制剂或激动剂、以及制备糖尿病治疗药物。

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，特别是涉及一种2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类化合物及其药物组合物和其应用。

背景技术

瞬时受体电位通道4/5(TRPC4/5)是Ca²⁺可渗透的非选择性阳离子通道，主要表达于脑，心脏和心肺血管。它可以调节Ca²⁺内流和Ca²⁺储存操作机制，并参与多种生理过程。几乎每种细胞类型都含有至少一种瞬时受体电位(TRP)通道。这个生理学上重要的大家族已经涉及许多人类疾病，包括神经疾病、心血管疾病和胃肠疾病。近年来，越来越多的研究表明TRPC4与糖尿病之间存在关联；例如，相关研究发现：TRPC4的下调可以恢复糖尿病大鼠的勃起功能；另一项研究发现：地塞米松、Rasd1和TRPC4可能与胰岛β细胞分泌胰岛素有关。这些研究为通过抑制TRPC4治疗糖尿病提供了新的研究方向。

近年来，一些研究小组相继发表了与TRPC4/5相关的重要研究成果。张进教授实验室和Stefan Raunser研究小组几乎同时解析出TRPC4蛋白的晶体结构。Rubaiy等人报道了Pico145(又称为HC-608)作为迄今已知的最有效的TRPC1/4/5通道抑制剂。Just等人报道了HC-070小鼠的抗焦虑和抗抑郁作用，这是Pico145/HC-608的一个类似物。Clemizole盐酸盐最初是作为组胺H1受体激动剂而开发的；但是，Richter等人将其鉴定为(大鼠)TRPC5:C5通道的新型抑制剂，IC50为1.1μM。TRPC4β:C4β通道也被Clemizole抑制，IC50为6.4μM。AC1903是TRPC4的弱抑制剂(IC50100μM)，目前尚不清楚AC1903对异聚TRPC1/4/5通道的作用。最近，Rubaiy研究小组报道了来自高良姜(Alpinia officinarum)的天然产物高良姜素(galangin)及其更有效的类似物AM12；AM12对外向外切除的膜片中TRPC4:C4和TRPC5:C5的(-)EA诱发电流的可逆抑制表明对通道的相对直接影响。

但是，本申请的发明人发现：上述现有技术未开发对TRPC4具有抑制活性或激动活性的化合物，进而还没有通过抑制TRPC4来治疗糖尿病的药物。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类化合物及其药物组合物和其应用，主要目的在于设计并合成一系列的2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类化合物，该类化合物可用于制备TRPC4抑制剂或激动剂、以及制备糖尿病治疗药物。

为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：

一方面，本发明的实施例提供一种2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类化合物，其特征在于，所述2,3-二氢-4(1H)-喹唑啉酮类化合物的结构通式如式(I)所示：

其中，R₁为如下基团之一：氢甲基甲氧基卤素

其中，R₂为如下基团之一：苯基苯基中的至少一个氢被取代基取代后得到的第一基团、吡啶基团、吡啶基团中的至少一个氢被取代基取代后得到的第二基团、噻吩基团、呋喃基团、饱和脂环烃基、第一链烃基；