[发明专利]一种对具有游离羟基的化合物进行脂质体修饰的方法

说明书

本发明涉及一种对具有游离羟基的化合物进行脂质体修饰的方法，具体涉及一种脂质体修饰的紫杉醇及其类似物、以及包含所述脂质体修饰药物的纳米粒子。本发明具体设计并成功制备出以脂质体N,N’‑二‑十二烷基‑L‑谷氨酸二酰胺(LG‑C12)修饰的紫杉醇、10‑羟基喜树碱、伊立替康、埃博霉素B，提高了药物的疏水性，然后使用mPEG‑DSPE和线粒体靶向分子三苯基溴化膦(TPP)键合的NH₂‑mPEG‑DSPE包裹所述脂质体修饰的药物组装成纳米粒子，提高药物对癌细胞的细胞毒性作用同时降低了药物对人或动物体的毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物修饰领域，具体涉及一种对具有游离羟基的化合物进行脂质体修饰的方法，更具体涉及一种脂质体修饰的紫杉醇及其类似物、以及包含所述脂质体修饰药物的纳米粒子等。

背景技术

中国2015年估计有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡。在过去的几十年中，人们已经做出了很大的努力来治疗这些严重的疾病。在各种疗法中，化疗手段是目前临床上治疗癌症最有效的方式之一。虽然多种抗癌药物被开发出并应用于化疗，但常常会引起患者的不良副作用，导致身体和精神上的疼痛，且治疗效率很低。目前临床上常用的化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、 10-羟基喜树碱、伊立替康等。

紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效。在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌和部分头颈癌的治疗。资源的稀缺性使得紫衫醇类抗癌药物的一直十分昂贵，水溶性极低、生物利用度不高等缺点更是导致其需求的增加。因为资源短缺的瓶颈难以克服，所以研究人员就把关注点集中到开发研制新剂型、提高药物的生物利用度等方向上。

喜树碱(CPT)是从中国植物喜树的皮和果实中提取的生物碱类抗肿瘤药物。喜树碱类药物是用于临床的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是继紫杉醇后又一个很有发展前途的抗癌药，已成为目前抗癌药物中研究的热点。然而，喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐，导致药物失活；同时喜树碱本身存在的水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺点，极大地限制了喜树碱类药物的临床应用。此后，科学家开发出了一系列水溶性的喜树碱衍生物，如伊立替康 (CPT-11)。

埃博霉素(epothilone)是一类大环内酯类化合物，其作用机制与紫杉醇类药物类似，在临床上用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌等的治疗。然而，埃博霉素对正常增殖的细胞组织也具有较强细胞毒性，这使得埃博霉素临床应用时受到限制。

由于大多数化疗药物是通过干扰癌细胞DNA的合成过程达到抗肿瘤的作用，因而它们往往存在骨髓抑制等副作用，并且目前对这些伴随的副作用缺乏有效的预防措施，限制了对肿瘤治疗的应用。因此寻找一种既能提升化疗药物的敏感性，同时增强对肿瘤细胞的抑制作用，又能降低其毒副作用及耐药性的抗肿瘤相关药物，成为亟待解决的问题，也一直是现代肿瘤学者研究的热点。

发明内容