[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用，该中间体合成工艺环境友好，操作简便，EHS风险低，原料易得，所用化学试剂毒性小，价格低廉，是适合于工业化生产的绿色合成工艺。而且，本发明提供的中间体应用于瑞舒伐他汀钙及其关键中间体的合成，路线较短，收率高，有效地降低了瑞舒伐他汀钙工业化的生产成本，具有较高的工业应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，化学名：双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐，是由日本盐野义公司研究开发，并由英国阿斯利康制药公司成功实现商业化的一款羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。2003年2月，瑞舒伐他汀钙首次在加拿大获批上市，用于成人高胆固醇血症和高血脂的治疗；2007年12月，瑞舒伐他汀钙获得CFDA的批准，进入中国药政市场。目前，瑞舒伐他汀钙已在全球30多个国家和地区获批上市，全球销售总额最高时达70多亿美金。

由于瑞舒伐他汀钙仿制药巨大的市场前景，全球科研机构和制药公司对其工艺的开发也非常之多，目前可查询到的瑞舒伐他汀钙药物合成工艺方面的专利多达90余项。尽管现有技术对瑞舒伐他汀钙的合成已经大量报道，但经典的Wittig反应仍然是目前构建母核与侧链连接的碳碳双键主流的合成方法，也是适合于工业化生产的主流生产工艺。

盐野义制药在1992年提交的基本化合物专利EP0521471中首次描述了瑞舒伐他汀酸和其药学上可接受的盐的形式，并公开了其合成方法。该合成方法为化合物发现时的工艺，其路线冗长、步骤繁琐，多次氧化反应导致整体工艺的收率偏低，不适合于产业化。

后期开发商阿斯利康对瑞舒伐他汀钙的合成工艺进行了大量优化和调整，在其1999年提交的专利WO00049014中，报道了以二苯基氧化膦作为母核，在强碱二(三甲基硅基)胺基钾(KHMDS)的作用下形成稳定的磷叶立德试剂，与侧链D-7发生Wittig反应制得瑞舒伐他汀钙的主体结构，如下方案一所示。因为稳定的磷叶立德试剂有助于形成E型产物，所以该反应过程中构建的碳碳双键E/Z选择性高达95％以上。该工艺成为首个实现产业化的工艺，但由于侧链醛D-7在强碱条件下稳定性较差，所以，整个路线的收率偏低。此外，使用的强碱二(三甲基硅基)胺基钾的价格较高，也进一步导致该合成工艺成本上升。但由于该合成工艺构建母核与侧链间的碳碳双键E/Z选择性高，目前仍然有大量公司采用该路线制备瑞舒伐他汀钙原料药。

方案一

Glenmark公司在专利WO2005054207中报道了取代有机膦试剂(如三苯基膦，等)用于制备嘧啶母核的膦盐，并与侧链醛D-7经Wittig反应、脱保护、水解和成盐等过程制得瑞舒伐他汀钙，如下方案二所示。该专利报道的合成路线中，底物在Wittig反应中构建母核与侧链间的碳碳双键E/Z选择性偏低，但工艺整体收率较高、总成本更低，使得该合成路线成为目前被最广泛采用的主流工业化生产工艺。

方案二

在现有主流的工业化生产工艺中，侧链D-7是瑞舒伐他汀钙原料药合成过程中必须使用的关键中间体。由于其使用量大，市场需求多，对D-7的合成方法的研究已有大量文献报道。如专利US5278313、WO0185975、WO2012130919、WO0206266、WO03053950中均报道了D-7的新合成方法，但现有技术中能够实现产业化的工艺则较少。