[发明专利]一种盐酸伊托必利片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸伊托必利片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价中的应用。由于盐酸伊托必利原料药具有易吸潮、遇水变粘和易析晶的特点，从而导致物料发粘，成粒不好，因此，不宜采用湿法制粒制备盐酸伊托必利片。本发明将盐酸伊托必利与各种辅料混合均匀后，直接压制成直径约为7毫米、厚度约为3毫米、重量约为130毫克的片剂。这种粉末直压生产的伊托必利片，不仅可以解决制粒的困难，而且生产工艺简单，制造成本低，其体外多条溶出曲线与原研品一致，在加速试验和长期试验稳定性考察过程中，有关物质无明显变化，与原研品餐后均具有生物等效性。

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊托必利片及其制备方法，以及在仿制药一致性评价领域中的应用。

背景技术

盐酸伊托必利（Itopride Hydrochloride）是一种新型的消化道促动力药，由日本北陆制药公司（2002年8月，日本北陆制药公司被Abbott收购）首先研究成功，并于1995年在日本批准上市，商品名为Ganaton、 Elthon（国内进口片剂中文名为“为力苏”）。盐酸伊托必利为多巴胺D2受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于功能性消化不良引起的各种症状，如：上腹部不适、餐后饱胀、早饱、食欲不振、恶心、呕吐等。该药口服吸收完全迅速, 相对生物利用度为60%，不受进食的影响。单次口服50 mg，到达血浆峰浓度的时间（Tmax）约为30min。血浆峰浓度（Cmax）约为0.73μg.mL^-1，与剂量呈线性关系，AUC0-∞为2.09µg.hr/ml，半衰期约为6小时，蛋白结合率为96%。

2017 年7 月19 日，我国发布了仿制药参比制剂目录（第八批）的通告（2017 年第116号），其中，持证商ABBOTT LABORATORIES (M) SDN. BHD 的盐酸伊托必利片被列为参比制剂，详见下表。

此外，2018 年11 月15 日，上海阳光医药采购网发布《4+7 城市药品集中采购文件》。《文件》指出，药品集中采购试点地区范围为北京、天津、上海、重庆、沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安11 个城市。

医药企业高度重视此次集中采购，所有符合条件的企业全部参与申报。最终，31个试点通用名药品有25个集中采购拟中选，成功率81%。其中：通过一致性评价的仿制药22个，占88%，原研药3个，占12%，仿制药替代效应显现。与试点城市2017 年同种药品最低采购价相比，拟中选价平均降幅52%，最高降幅96%，降价效果明显。原研药吉非替尼片降价76%，福辛普利钠片降价68%，与周边国家和地区相比低25%以上，“专利悬崖”显现。

根据权威部门调查资料，在药品销售价格中，生产企业的生产成本和合理利润，仅占了较小的部分。因此，拟预中选药品价格大幅度下降后，挤掉的主要是销售费用等“水分”，药品生产企业“还是能赚钱的”。实际上，此次国家组织药品集中采购坚持市场机制和政府作用相结合的原则，通过一致性评价药品的生产企业，是否参加“4+7集中采购”以及参加采购的报价，均由企业根据生产经营情况自主决定。据了解，拟中选的企业都愿意自主降低价格以价换量。

4+7带量采购的政策，将促使生产企业更加重视生产成本，严控生产成本。

由于盐酸伊托必利原料药具有易吸潮、遇水变粘和易析晶的特点，从而导致物料发粘，成粒不好，为了降低盐酸伊托必利与物料制粒的困难，且降低盐酸伊托必利片的生产成本，同时，又不降低产品的质量，确保产品与原研品具有生物等效性，我们发明了一种盐酸伊托必利片的制备方法，即采用粉末直压的生产工艺，本发明人在研究中发现，目前还没有文献报道粉末直压工艺制备的盐酸伊托必利片。

发明内容