[发明专利]丹曲洛林水性制剂及其制备方法

说明书

作为用于迅速且简便地制备丹曲洛林或其药理学上可接受的盐的水性制剂的技术，本发明提供丹曲洛林水性制剂，其包含丹曲洛林或其药理学上可接受的盐、和环糊精衍生物，相对于1摩尔丹曲洛林或其药理学上可接受的盐而言的环糊精衍生物的配合量为0.5摩尔以上且小于2摩尔。

技术领域

本发明涉及丹曲洛林水性制剂及其制备方法。

背景技术

恶性高热症是全身麻醉的并发症，是死亡率最高的严重并发症。恶性高热症在具有遗传原因的患者中因使用了挥发性吸入麻醉剂(氟烷等)或肌肉松弛剂(琥珀酰胆碱等)的全身麻醉而发病。恶性高热症的特征症状是肌肉僵硬、心动过速和体温急剧升高。

丹曲洛林(Dantrolene)注射制剂是针对恶性高热症的唯一治疗药。丹曲洛林是肌肉松弛剂之一，通过阻断利阿诺定受体来阻断兴奋从横小管传递至肌质网的过程，从而抑制钙离子从肌质网中游离，引起肌肉松弛。

丹曲洛林注射制剂以使用时制备的方式来使用。对于丹曲洛林而言，制成水性组合物时的贮藏寿命短，因此，将水性组合物干燥而制成粉末，在即将使用之前将其溶解而重新构成来加以使用。对于丹曲洛林注射制剂而言，在将注射用水加入到小瓶中进行振摇并确认到溶液变澄清之后使用。但是，由于丹曲洛林在水中极其难溶，因此存在下述问题：溶解需要大量溶剂并耗费工夫，难以在紧急时迅速地制备。

专利文献1中，尝试了使用环糊精衍生物来改善丹曲洛林的溶解度。专利文献1中记载的丹曲洛林水性组合物是相对于1摩尔丹曲洛林或其药理学上可接受的盐而配合2～30摩尔环糊精衍生物而成的组合物。但另一方面，环糊精衍生物的肾毒性令人担忧。

另外，已知：丹曲洛林在碱溶液中被水解，通过乙内酰脲开环而发生分解，生成开环化合物(5-(对硝基苯基)-2-呋喃甲醛-2-羧甲基-缩氨基脲)。分解随着pH值的增加而加快，且在高温下增强。

专利文献2中，提出了使用碱金属的正盐或氢盐来防止丹曲洛林分解的方案。

有关于本发明，非专利文献1中报道称：丹曲洛林的羟丙基-β-环糊精包合络合物改善了基于口服给药的丹曲洛林的生物利用度。该文献中，于45℃将丹曲洛林和羟丙基-β-环糊精搅拌3小时而使其形成包合络合物，但其中，相对于250mg的丹曲洛林而使用了10g这样大量的羟丙基-β-环糊精(参见154页右栏“2.2Preparation of Da-HP-β-CD complex”)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2017/067980号

专利文献2：日本特开昭53-20413号公报

非专利文献

专利文献1：“Preparation,characterization and in vivo evaluation of aformulation of dantrolene sodium with hydroxypropyl-β-cyclodextrin”,Journalof Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2017,Vol.135,p.153-159

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的主要目的在于，提供用于迅速且简便地制备丹曲洛林或其药理学上可接受的盐的水性制剂的技术。

用于解决课题的手段

为了解决上述课题，本发明提供以下的[1]-[15]。

[1]丹曲洛林水性制剂，其包含丹曲洛林或其药理学上可接受的盐、和环糊精衍生物，

相对于1摩尔丹曲洛林或其药理学上可接受的盐而言的环糊精衍生物的配合量为0.5摩尔以上且小于2摩尔。