[发明专利]作为TYRO3、AXL和MERTK(TAM)家族受体酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物

说明书

本发明公开了具有如下式(I)的化合物，以及式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐：其中，R¹、环A、L、W、V和G定义于本文中。本发明还公开了用式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的互变异构体、立体异构体、同位素异构物或盐和含有它们的药物组合物，来治疗由Tyro3、Axl和/或Mer激酶介导的疾病或失调的方法。

背景技术

受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases，RTK)是一种跨膜蛋白，可将胞外环境中的信号传导至细胞质和细胞核。受体酪氨酸激酶在调节细胞的正常运作上扮演非常重要的角色，例如，存活、生长、分化、粘附和移动。

TAM家族是一种独特的受体酪氨酸激酶，其包括Tyro3、Axl和Mer激酶，可用以调控多种细胞功能，包括巨噬细胞(Macrophage)的凋亡(Apoptotic)、血小板的聚集作用和自然杀手细胞的分化。然而，TAM家族受体酪氨酸激酶会异位性表现或过度的大量表现在多种人类癌症中(即实体瘤和血液肿瘤)，目前已知在先天免疫系统和后天免疫系统的界面上起关键作用，可抑制肿瘤微环境下的先天免疫反应。

由于受体酪氨酸激酶中TAM家族的抑制可逆转免疫抑制反应，因此，有潜力可用以治疗与Tyro3、Axl和Mer激酶相关的各种疾病，例如癌症和炎症。

尽管各种酪氨酸激酶抑制剂被显示为有用的治疗剂，但目前仍存有低副作用的专一TAM家族酪氨酸激酶抑制剂的医疗需求。

发明内容

本发明是关于一种作为受体酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物。本发明是基于出人意料的发现，即某些杂环化合物相对于其他已知药物对于如Axl与Mer受体酪胺酸激酶具有更高活性。

在本发明的一个方面，关于具有式(I)的结构的化合物，及其互变异构体、立体异构体、同位素异构物和药学上可接受的盐：

在该式中，R¹是H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、芳基、或杂芳基；L是O、S、NH、或芳基；

环A选自：

其中，当R^a和R^b两者中的其中一个是Q时，则R^a和R^b两者中的另一个是R²；