[发明专利]包含TLR7激动剂的组合药物

说明书

本发明提供了诱导效应记忆T细胞的药剂或诱导MHC I类的药剂以治疗或预防癌症，其包含与免疫检查点抑制剂一起使用的TLR7激动剂。并且，本发明还提供了治疗或预防癌症的药物，其包含与免疫检查点抑制剂一起使用的TLR7激动剂。

技术领域

本发明涉及TLR7激动剂与免疫检查点抑制剂的组合。

发明背景

作为涉及病毒、微生物等等的异生物质识别的受体之一，Toll样受体（TLR）是已知的。TLR是一类模式识别受体（PRR），因为它们可以识别病毒或细菌的模式。迄今为止，已经在人类中发现了其10种亚型。已经清楚的是，TLR的每种亚型识别不同的配体，例如，这些亚型识别细菌表面上的脂多糖（LPS）、脂蛋白、鞭毛蛋白、病毒双链RNA或包含在细菌DNA或病毒DNA中的未甲基化的CpG岛。

当激活TLR时，激活的TLR通过体液因子如细胞因子激活自然免疫以消除异生物质。为了消除癌细胞，细胞介导免疫，尤其是细胞毒性T淋巴细胞（称为“CTL”）起着重要的作用。CTL通过前体T细胞的分化和增殖而产生，所述前体T细胞识别癌细胞上的抗原肽（癌抗原肽）和MHC（主要组织相容性复合物）I类的复合物，产生的CTL攻击癌细胞。

与TLR家族的其它成员相比，TLR7在核内体中高度表达，其可以识别衍生自病毒的主要为单链的RNA。TLR7在免疫细胞，尤其是浆细胞样树突状细胞（pDC）中高度表达。当在pDC中刺激TLR7时，主要分泌作为I型干扰素的干扰素α。当激活TLR7时，MYD88组装并由此启动信号级联。并且，许多免疫因子的转录通过作为转录因子的NF-κB或IRF7来激活。干扰素α是一类细胞因子，其具有抗病毒活性和抗肿瘤活性，并且干扰素α是一种已经实际用于治疗HCV和HBC以及癌症的细胞因子。

当刺激TLR时，包括树状细胞的抗原呈递细胞使衍生自癌细胞的抗原内化，随后增强CD8阳性T细胞的抗原识别能力以激活CTL诱导。激活的CTL识别肿瘤，并通过细胞毒性作用或细胞因子产生对肿瘤发挥抗肿瘤作用。

例如，作为TLR7和TLR8激动剂的咪喹莫特已经实际用作治疗基底细胞癌的药物。作为其它TLR7激动剂，已经报道了TLR7和TLR8激动剂如瑞喹莫德（R848）、MEDI-9197和PF-4878691（852A）。此外，作为TLR7激动剂，已经报道了咪喹莫特、洛索立宾和专利文献1中公开的化合物。

即使CTL存在于癌症附近，癌症有时也不会减小或小时。作为原因之一，有人提出肿瘤附近的CTL可能早早耗尽；并且针对癌细胞的细胞毒性可能小时，并且多种细胞因子的生产/增殖能力可能小时，因此CTL进入细胞死亡。已经阐明，耗竭是由来自在CTL的细胞膜表面上表达的免疫检查点分子的负信号所引起的。

迄今为止，已经报道了CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、KIR、TIM-3、B7-H3、B7-H4、VISTA/PD-1H、HVEM、BTLA、CD160、GAL9、TIGIT、PVR、BTNL2、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2、CSF-1R等等作为免疫检查点分子（非专利文献1）。例如，PD-1是在活化的淋巴细胞（T细胞、B细胞和NKT细胞）和骨髓细胞上表达的归类为CD28家族的受体，并连接到在抗原呈递细胞中表达的PD-1配体（PD-L1和PD-L2）上，以便将抑制信号传递至淋巴细胞，并由此将淋巴细胞的活性模式调节为阴性。已经阐明，除了抗原呈递细胞之外，PD-L1也在各种癌细胞中表达，也就是说，癌症可以通过PD-L1逃避CTL的攻击。

近来，已经开始开发可以抑制免疫检查点分子的功能的抗体（非专利文献2）。这些抗体可以恢复CTL的耗竭状态。例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以抑制PD-1和PD-L1的结合以恢复CTL的细胞毒性活性。实际上，已经对患有非小细胞肺癌或黑素瘤的患者进行了抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的临床试验，并且一些患者已经获得了显著的效果。但是，患者获得此类显著效果在所有病例中仅占大约20至30%，一些患者经历了严重的免疫相关不良事件。也就是说，使用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体的治疗方法尚有不足之处。