[发明专利]通过激活神经元异侧烟碱型乙酰胆碱受体抵抗呼吸抑制的方法

说明书

提供了能够激活神经元异侧烟碱型乙酰胆碱受体的化合物，并且所述化合物可以以类似药物组合物的形式给药。还提供了使用所述化合物治疗、预防或改善由阿片样物质或呼吸抑制的其他原因诱发的的呼吸抑制和用药过量的方法。还提供了诱发受试者镇痛、麻醉或镇静，同时治疗、预防或改善由阿片样物质或呼吸抑制的其他原因诱发的呼吸抑制和用药过量的方法。

发明人：任军；约翰·格里尔

受让人：阿尔伯塔大学理事会

技术领域

本发明涉及使用靶向神经元异侧烟碱型乙酰胆碱受体(neuronal heteromericnicotinic acetylcholine receptors)的化合物治疗、预防或改善由阿片样物质或呼吸抑制的其他原因引起的受试者呼吸抑制和用药过量的方法，所述其他原因包括非阿片样物质、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、早产呼吸暂停、低氧、普拉德-威利综合症(Prader-Willi Syndrome)、雷特综合症、庞皮病、潮式(Cheyne-Stokes)呼吸、神经元变性、中风、心力衰竭、脑外伤、帕金森氏病或脊髓损伤。

背景技术

阿片类镇痛药是用于治疗急性、术后和慢性疼痛的被使用最广泛的有效药物(Swarm等人，2001)。然而，阿片剂受体的激活导致对呼吸驱动的抑制(舒克(Shook)等人，1990；格里尔(Greer)等人，1995；格雷(Gray)等人，1999；基维尔(Kivell)等人，2004；洛里耶(Lorier)等人，2010)。呼吸频率降低的一个重要原因是由于阿片样物质与前包钦格复合体(complex，)中吸气节律产生神经元上表达的μ-阿片剂受体结合(格雷(Gray)等人，2001；蒙坦东(Montandon)等人，2011)。此外，阿片样物质抑制舌下(XII)运动神经元放电，从而抑制对于维持开放气道至关重要的舌头的颏舌肌的激活(洛里耶(Lorier)等人，2010；哈吉哈(Hajiya)等人，2009)。对阿片样物质诱发的呼吸抑制(opioid-induced respiratory depression,OIRD)的敏感性在个体之间差异显著(德霍希尔(Desrosiers)，2006)。很难预测哪些患者最为敏感；然而，较大的年龄、影响心肺系统的疾病和睡眠呼吸暂停是增加患者受到来自OIRD的伤害的风险的因素(德霍希尔(Desrosiers)，2006；阿格罗(Agro)等人，2004；罗纳斯(Launois)等人，2007)。较长时间的患者自控镇痛是出现OIRD问题(即低氧血症或意外死亡)的另一个领域。在北美和其他地区，羟考酮和芬太尼的使用导致致命性用药过量的发病率的增加也是一个主要问题(加拿大社区药物使用流行病学网络简报(CCENDU Bulletin)，2015；疾病防治中心(CDC)，2017)。

施用阿片样物质受体拮抗剂纳洛酮的现行实践有效抵抗OIRD，但以丧失镇痛作用为代价。因此，临床医生必须在局部镇痛与可控制的呼吸抑制之间找到平衡。临床前数据表明，血清素受体的激活可以克服OIRD(冈瑟(Guenther)等人，2009，2010，2012)。血清素能受体激动剂抵御OIRD在大鼠模型中的功效已经被证实，但以诱发明显的副作用为代价(雷恩(Ren)等人，2015)。临床前数据与评估血清素能受体药剂抵御OIRD的临床试验一致，这些临床试验均显示在剂量低于引起严重副作用的剂量时缺乏疗效(勒琴等人，2005；厄特尔(Oertel)等人，2007)。抵抗OIRD的另一策略是从药理学上阻断颈动脉体和CNS神经元上的大电导钙激活钾离子通道(BK_Ca-channels)，由此在大鼠和人类中诱发换气过度，从而部分地抵消了与OIRD相关的换气不足(戈尔德(Golder)等人，2013；麦克劳德(McLeod)等人，2014；鲁泽克兰斯(Roozekrans)等人，2015)。但是，该研究计划似乎已经停止，并且还没有充分发展到能确定其临床适用性(http://www.galleonpharma.com)。