[发明专利]血清素能药物治疗病毒诱发的血小板减少症的用途

说明书

本发明涉及血清素能化合物用于治疗病毒诱发的血小板减少症的用途。更特别地，本发明涉及通过阻断血清素活性来治疗血小板减少症的方法。例如，可以使用受体5HT2A和/或受体5HT1A的抑制剂和/或肥大细胞脱颗粒的抑制剂和/或血清素摄取的抑制剂。优选地，所述血小板减少症是由登革病毒或日本脑炎病毒诱发的，并且所述抑制剂优选是酮色林、WAY‑100135、沙格雷酯、或氟西汀。

技术领域

本发明涉及病毒诱发的血小板减少症的治疗。更特别地，本发明涉及通过阻断血清素活性来治疗血小板减少症的方法。例如，可以使用受体5HT2A和/或受体5HT1A的抑制剂和/或肥大细胞脱颗粒的抑制剂和/或血清素摄取的抑制剂。

背景技术

登革热是由登革病毒感染引起的，登革病毒有四种血清型。没有可用于治疗登革感染或其特征性症状(诸如血小板减少症或出血)的靶向疗法。当前的措施涉及对症治疗以及疫苗接种。一些社区(诸如新加坡)参与病媒控制以防止疾病进一步传播[Guzman,M.G.Harris,E.Dengue.The Lancet 385,453-465(2015)]，但是病媒控制的结果受到限制。尽管登革热通常可以自行消退，但存在严重并发症(诸如登革出血热和登革热休克综合征(DHF/DSS))的可能性。患有DHF/DSS的患者经常经历血小板计数显著减少、腹痛和血浆渗漏，这可能导致器官损伤和/或休克[St John,A.L.等人,Nature reviews.Microbiology 11,420-426(2013)]。由于这种可能性，可以将患者送入医院进行监测。血小板计数减少或血小板减少症是登革疾病最一致的症状之一，并且这经常出现在被诊断患有轻度形式和严重形式的登革感染两者的患者中[St John,A.L.等人,Nature reviews.Microbiology 11,420-426(2013)；Halstead,S.B.Lancet 370,1644-1652(2007)]。这可能使患者容易发生严重的出血，这可能是致命的。除登革外，许多病毒也诱发血小板减少症，包括人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎、布尼亚病毒、轮状病毒、汉坦病毒、腺病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒和其他病毒[Assinger,A.Frontiers in immunology 5,649(2014)]。

目前的估计表明，每年有3.9亿人感染登革病毒[de Clerck,F.等人,AgentsActions 43,225-234(1994)]。由于严重感染期间需要住院，因此在临床上和经济上有很高的负担。因此，针对登革热的任何治疗对于患者和医疗保健提供者将代表显著益处。

先前的研究已显示，炎性介质(包括由肥大细胞制造的那些)的产生和血小板激活是登革发病机理的重要特征。需要提供缓和病毒诱发的血小板减少症的治疗。

发明内容

已出人意料地发现，通过病毒感染激活肥大细胞导致血清素释放到循环中，从而导致血小板激活和聚集以及血小板减少症。血清素能药物的给予防止或改善体内血小板减少症的发展。

靶向血清素或防止其释放的药物可以用于治疗病毒诱发的血小板减少症。使用受体拮抗剂靶向血清素受体5HT2A和/或5HT1A或防止血清素摄取到血小板中会防止病毒诱发的血小板减少症并且阻断血小板聚集。血清素抑制剂代表针对以下的新型治疗策略：登革病毒(DENV)、日本脑炎病毒(JEV)以及诱发血小板减少症和下游并发症的可能其他病毒，诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎(HCV)、布尼亚病毒、轮状病毒、汉坦病毒、腺病毒(ADV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV)。已批准使用许多血清素能药物、特别是酮色林。因此，可以绕开昂贵且耗时的安全性试验，从而允许更快的临床使用。通过防止血小板减少症，可以降低感染的严重性，从而导致较少的医学并发症和较少的住院[StJohn,A.L.等人,Nature reviews Microbiology 11,420-426(2013)]。这代表大的医学和经济益处。

根据第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种用于治疗病毒诱发的血小板减少症的血清素能化合物。