[发明专利]奥匹卡朋及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及奥匹卡朋的制备方法和用于其中的中间体的制备方法。

优先权

本申请要求提交于2017年12月18日的IN201721045330的权益，其内容通过援引并入本文。

技术领域

本发明涉及奥匹卡朋的制备方法和其中使用的中间体的制备方法。

背景技术

奥匹卡朋(opicapone)是一种选择性且可逆的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，用作帕金森病的辅助疗法。奥匹卡朋于2016年6月24日获得欧洲药品管理局(EMA)的批准，由Bial-Portela在欧洲开发并以销售。奥匹卡朋在化学上被描述为2,5-二氯-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶-1-氧化物并且如下以式(I)的化合物示出。

US 8,168,793中公开了奥匹卡朋及其制备方法。该方法公开了在N,N’-二甲基甲酰胺中的N,N’-羰基二咪唑的存在下，将3,4-二苄氧基-5-硝基苯甲酸与(Z)-2,5-二氯-N’-羟基-4,6-二甲基烟酰亚氨基酰胺缩合。将粗缩合中间体在四氢呋喃中进行氟化四丁基铵(TBAF)介导的环化，得到1,2,4-噁二唑衍生物，通过在二氯甲烷:乙醚的1:1混合物中沉淀将其纯化，并在异丙醇中重结晶。使用10倍过量的脲过氧化氢复合物和三氟乙酸酐在二氯甲烷中进行1,2,4-噁二唑化合物的氧化，并通过柱色谱法纯化。通过在-78℃至室温的二氯甲烷中将获得的N-氧化物化合物暴露于三溴化硼(BBr3)而使O-苯甲酰基脱保护，从而将该N-氧化物化合物转化为式(I)的奥匹卡朋化合物。最终产物在甲苯和乙醇的混合物中纯化。以上合成步骤概括在方案1中。

方案1

该方法具有若干不足，例如环化反应涉及使用TBAF和THF。昂贵的TBAF的使用导致生产的高成本，因此对于工业生产而言是不经济的，而在该反应期间使用THF由于过氧化物内容物而存在限制。类似地，乙醚是潜在的火灾隐患，并且能迅速形成过氧化物，因此在商业规模生产中应避免使用。上述环化也在DMF和CDI存在下于120℃进行。

WO2008094053中报道了类似的方法，其描述了如下制备奥匹卡朋：在N,N’-二甲基甲酰胺中使用N,N’-羰基二咪唑进行3,4-二苄氧基-5-硝基苯甲酸与(Z)-2,5-二氯-N'-羟基-4,6-二甲基烟酰亚氨基酰胺的一锅环化，然后在135℃加热反应混合物5小时以获得1,2,4-噁二唑衍生物。该噁二唑衍生物通过从异丙醇中重结晶而纯化。实现了使用脲过氧化氢复合物的进一步氧化和随后使用三溴化硼(BBr₃)的邻位去苄基化(o-debenzylation)，从而获得奥匹卡朋。

该方法也存在不足，诸如使用高温(135℃)和使用昂贵的BBr₃。

US 9,126,988也公开了奥匹卡朋的制备方法，该方法涉及若干化学步骤：1)在乙酸中在硝酸存在下使香草酸硝化，然后用乙酸重结晶以得到硝基化合物，产率为40％至46％；2)在催化量的N,N-二甲基甲酰胺的存在下在二氯甲烷或1,4-二氧杂环己烷中对硝基化合物用亚硫酰氯处理以将其转化为酰氯化合物；3)在过量吡啶的存在下在N,N-二甲基乙酰胺/四氢呋喃/二氯甲烷或1,4-二氧杂环己烷中将酰氯化合物与(Z)-2,5-二氯-N'-羟基-4,6-二甲基烟酰亚氨基酰胺于5℃至10℃缩合，然后将反应混合物在110℃至115℃加热5-6小时以得到1,2,4-噁二唑化合物；4)将其用脲过氧化氢复合物和三氟乙酸酐在二氯甲烷中氧化以得到N-氧化物产物，该产物通过用甲酸和甲苯的混合物反复重结晶(2次以上)纯化，得到纯产物，产率59％；5)在N-甲基吡咯烷酮中于60℃使用氯化铝和吡啶使O-甲基脱保护以获得奥匹卡朋。反应完成后，如下分离粗产物：将反应混合物在浓HCl:水混合物中淬灭然后过滤，用水:异丙醇洗涤，并从乙醇中重结晶。最终纯化在甲酸和异丙醇的混合物中完成。以上合成步骤概括在方案2中。