[发明专利]作为神经变性疾病或病症的治疗策略的显性阴性SARM1分子

说明书

本发明提供了可用作SARM1活性的抑制剂的组合物、其药物组合物及其使用方法。本发明提供了可用于治疗神经变性或神经疾病或病症的显性阴性SARM1分子、其药物组合物及其使用方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月18日提交的美国临时申请号62/573,967和2018年3月16日提交的美国临时申请号62/644,090的权益，其公开内容在此以其整体通过引用并入。

政府权利

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的NS087632和NS091448下的政府支持下完成的。政府在本发明中享有某些权利。

发明领域

本发明总体涉及可用于抑制SARM1活性和/或治疗神经变性或神经疾病或病症的各种组合物和方法。具体而言，本发明提供了编码用于基因疗法中的显性阴性SARM1多肽的核酸。

背景

轴突变性是几种神经病症(包括周围神经病、创伤性脑损伤和神经变性疾病)的标志(Gerdts等人, SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD(+)destruction. Science 348 2016, pp. 453-457，其在此以其整体通过引用并入)。例如，在帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症中，轴突变性是早期事件，其在症状发作和广泛的神经元丧失之前出现(Kurowska等人, 2017; Fischer等人, Axonal degeneration inmotor neuron disease Neurodegener. Dis. 4 2007 pp. 431-442；其两者在此以其整体通过引用并入)。

因此，需要开发神经变性病症的新型治疗选项，其靶向轴突变性程序的分子基础。

概述

在本发明的各个方面中，提供了显性阴性SARM1分子，其用作涉及轴突变性或轴突病的许多神经病症的治疗干预。

在一些实施方案中，本发明提供了编码显性阴性SARM1多肽以预防或改善涉及轴突变性的轴突变性、轴突病和神经疾病和病症的核酸。在一些实施方案中，在基因疗法载体中提供了编码显性阴性SARM1多肽的核酸。在一些实施方案中，本发明提供了腺相关病毒(AAV)载体，其包含编码显性阴性SARM1多肽的核酸序列。在一些实施方案中，本发明还提供了包含AAV载体的组合物，以及使用AAV载体以抑制轴突变性(包括由于NAD⁺的减少或耗竭而导致的轴突变性)的方法。

在一些实施方案中，本发明提供了治疗与轴突降解相关的神经病或轴突病的方法。在一些此类实施方案中，与轴突降解相关的神经病或轴突病选自遗传性或先天性神经病或轴突病。在一些实施方案中，与轴突降解相关的神经病或轴突病选自以下或与以下相关：周围神经病、青光眼、创伤性脑损伤、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、疱疹感染、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘疾病、局部缺血或中风或、化学损伤、热损伤和AIDS。在一些实施方案中，与轴突降解相关的神经病或轴突病选自帕金森氏病或非帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。