[发明专利]用于制备2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷的方法

说明书

本发明涉及一种制备式(I)的(±)‑2‑外‑(2‑甲基苄氧基)‑1‑甲基‑4‑异丙基‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，所述方法包括如下步骤：(a)使式(II)的(±)‑2‑外‑羟基‑1‑甲基‑4‑异丙基‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物(如说明书所定义)与元素钠反应以形成式(III)的钠盐、任何一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物(如说明书所定义)，和(b)使所述钠盐(III)与式(IV)的2‑甲基苄基化合物反应，其中X是离去基团，其中步骤(a)和(b)在至少一种基本上无水的惰性有机溶剂的存在下进行。

本发明涉及一种通过用式(V)的2-甲基苄基化合物使式(II)的(±)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物在基本上无水的惰性有机溶剂存在下苄基化而制备式(I)的(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、任一种其单独对映体或其任何非外消旋混合物的方法，其中首先使化合物(II)与元素钠反应而形成化合物(II)的钠盐，然后使所述钠盐与化合物(IV)反应。

外消旋混合物(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷为已知除草化合物，其已经开发用于稻。其描述于The Pesticide Manual，第14版，编辑：C.D.S.Tomlin，British Crop Production Council，2006，第157项，第195-196页，其常用名称为环庚草醚(Cinmethylin)，其IUPAC名称为(1RS,2SR,4SR)-1,4-环氧基-对-2-基2-甲基苄基醚，其化学文摘名称为外-(±)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)-2-[(2-甲基苯基)甲氧基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。

外消旋混合物(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(±)-异构体”，CAS RN 87818-31-3)包含等份的两种对映体(+)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(+)-异构体”，CAS RN 87818-61-9)和(-)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(本文也称为“外-(-)-异构体”，CAS RN 87819-60-1)。

EP 0 081 893 A2描述了通过使(±)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯在作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的二甲基甲酰胺的存在下反应而制备(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷及其外-(+)-异构体和外-(-)-异构体(见实施例29、34、35和62)。

在通过使(±)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯反应而制备(±)-2-外-(2-甲基苄氧基)-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷中使用作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的二甲基甲酰胺还描述于US 4,487,945(见实施方案48)、US 4,542,244(见实施方案219)和US4,670,041(见实施方案219)中。此外，在任何上述参考文献中通过使(-)-2-外-羟基-1-甲基-4-异丙基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷与2-甲基苄基氯反应而制备外-(-)-异构体在作为碱的氢化钠和作为有机溶剂的N,N-二甲基乙酰胺的存在下进行(见US 4,487,945，实施方案46；US 4,542,244，实施方案218和US 4,670,041，实施方案218)。