[发明专利]治疗心力衰竭的改良化合物

说明书

本发明涉及寡核苷酸，其是微小RNA miR‑132的有效抑制剂，并且其在医学中，特别是在预防或治疗心脏和/或纤维化疾病中的用途。

【说明】

本发明涉及寡核苷酸，其是微小RNA miR-132的有效抑制剂，及其在医学中，特别是在预防或治疗心脏疾病和/或纤维化疾病中的用途。

心力衰竭是世界上导致死亡的主要病理原因之一。心肌梗塞(MI)是心力衰竭的最重要原因，因为MI导致随后的心脏逐步重塑，导致心力衰竭且预后不良。当前用于心力衰竭的治疗药理学选择包括血管紧张素调节剂，β阻滞剂，利尿剂，醛固酮拮抗剂，中性溶酶抑制剂与血管紧张素II受体阻滞剂的组合，血管扩张剂或正性肌力药。尽管一些临床研究表明，所有这些药物导致的心力衰竭引起的死亡率均显著降低，但5年死亡率仍然保持在近50％的水平，仍是无法接受的。因此，非常需要开发用于心力衰竭的新且更有效的治疗方法。

心肌的病理性肥厚生长可导致心脏重塑，心力衰竭和心源性猝死的发展。心肌肥大生长是对因心脏容量和/或压力超负荷引起的心脏壁压力增加的反应。最初，心脏肥大是一种旨在减少壁应力并增加心输出量的补偿机制。然而，长时间的心脏肥大会发展为收缩功能障碍，心脏代偿失调，最后是心力衰竭(Hill和Olson，2008年；Barry和Townsend，2010年)。从生理性肥大到病理性肥大的转变可能取决于许多因素，包括通过凋亡或坏死导致的心肌细胞丢失，自噬改变，收缩反应缺陷，钙稳态失调，肾上腺素能受体脱敏或心脏纤维化(Hill和Olson，2008；Barry和Townsend，2010)。肥大信号主要由胰岛素信号途径介导(DeBosch和Muslin，2008；Barry和Townsend，2010)。胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)都通过IGF-1受体激活心肌细胞的促肥大途径，后者可激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)(McMullen et al.，2004)。PI3K活性通过其磷酸化作用导致丝氨酸/苏氨酸激酶Akt活化，而活性Akt磷酸化抗肥大的FoxO转录因子导致它们的不稳定和阻止核定位(Datta等，1999；Skurk等，2005；Ronnebaum和Patterson，2010)。相反，sirtuin-1(Sirt-1)对FoxO因子的乙酰化作用导致其稳定和核易位(Frescas et al.，2005)。稳定的FoxO转录因子位于细胞核中，以调节抗肥大基因的表达。FoxO蛋白的抗肥大功能主要是通过Fox因子的抗肥大基因靶标(如atrogin-1)的表达来抑制促肥大的钙调神经磷酸信号通路来介导的(Ni et al.，2006；Ronnebaum and Patterson，2010；格拉斯，2010)。此外，FoxO转录因子还诱导心肌细胞凋亡并调节自噬(Ronnebaum和Patterson，2010年)。

已显示微小RNA在不良心脏重塑中具有关键作用。WO 2013/034653描述了miR-132和/或miR-212可诱导心脏肥大，因此构成心力衰竭治疗的潜在治疗靶标。

WO 2016/042561描述了通过向受试者施用治疗有效量的与人miR-132的核苷酸序列基本互补的多核苷酸试剂来治疗脂质相关病症的方法。

本发明人已经鉴定了新型的寡核苷酸类似物，其是心肌细胞中miR-132表达的有效抑制剂。在以下称为CDR132L的寡核苷酸类似物是由具有核苷间硫代磷酸酯键的DNA和LNA构件组成的混聚体。它在人肝细胞系和分离的新生大鼠心肌细胞中没有明显的毒性。此外，显示出，与具有相同核苷酸序列但LNA构件的分布不同的其他寡核苷酸类似物相比，CDR132L表现出优异的作用。