[发明专利]计算肿瘤空间和标记间异质性的方法

说明书

本公开文本主要涉及用于确定全玻片图像中所识别的不同细胞簇之间的一系列生物标记的导出的表达得分之间的差异性的自动化系统和方法。在一些实施方案中，导出的表达得分之间的差异性可以是导出的标记间异质性度量。

背景技术

数字病理学涉及将整个组织病理学或细胞病理学玻片扫描成可在计算机屏幕上解释的数字图像。这些图像随后将由成像算法处理或由病理学家解释。为了检查组织切片(实际上是透明的)，使用选择性结合细胞成分的有色组织化学染色剂制备组织切片。临床医生或计算机辅助诊断(CAD)算法使用颜色增强或染色的细胞结构来识别疾病的形态学标记，并相应地进行治疗。观察该测定可以实现多种过程，包括疾病诊断、对治疗反应的评估、以及研发抗击疾病的新药物。

免疫组织化学(IHC)玻片染色可以用于识别组织切片的细胞中的蛋白质，并且因此广泛地用于对诸如生物组织中的癌性细胞和免疫细胞等不同类型的细胞的研究中。因此，可以在研究中使用IHC染色以理解癌组织中免疫细胞(诸如，T细胞或B细胞)的差异表达的生物标记的分布和位置以用于免疫应答研究。例如，肿瘤经常包含免疫细胞的浸润液，该浸润液可以防止肿瘤的发展或有利于肿瘤的向外生长。

原位杂交(ISH)可用于寻找遗传异常或病状的存在，例如在显微镜下观察时在形态学上表现为恶性的细胞中特异性地致癌基因扩增。原位杂交(ISH)使用与靶基因序列或转录物反义的标记的DNA或RNA探针分子来检测或定位细胞或组织样品中的靶核酸靶基因。通过将固定在玻片上的细胞或组织样品暴露于标记的核酸探针来进行ISH，所述核酸探针能够与细胞或组织样品中的给定靶基因特异性杂交。通过将细胞或组织样品暴露于已经用多个不同核酸标签标记的多个核酸探针，可以同时分析几个靶基因。通过利用具有不同发射波长的标记，可以在单个步骤中对单个靶细胞或组织样品进行同时多色分析。

发明内容

肿瘤在可观察的特征方面表现出大量的异质性，包括组织形态学、生理学和组织学、基因表达、基因型、迁移、血管生成和增殖潜能。异质性的一些指标包括大小、形态和蛋白质表达等特征，以及细胞更新、细胞间相互作用、侵袭和迁移能力以及对药物干预的敏感性等行为。细胞异质性可能与临床结果有关。例如，异质性的增加可能与某些类型癌症的病程有关。

考虑到这一点，申请人已经开发了用于识别同质细胞簇并从不同细胞簇(例如肿瘤细胞簇)导出生物样品的空间异质性和标记间异质性度量的系统和方法。如在本文中进一步公开的，申请人已经开发了用于将一幅图像(例如，在IHC或ISH测定中染色的生物标记图像或HE图像)中识别的肿瘤或细胞簇映射到至少一幅不同染色的图像(或一系列不同染色的图像)的系统和方法，然后导出每个识别的肿瘤或细胞簇的表达得分。在一些实施方案中，每个肿瘤或细胞簇的导出表达得分可用于生成异质性度量或异质性得分，其用作描述簇间表达得分差异性的替代。在一些实施方案中，本文公开的技术可以应用于多路图像数据，以产生生物样品的样品异质性的一个或多个度量。此外，本技术评估异质性以评估细胞相对于其邻近细胞，即一个簇中的邻近细胞与其在另一个簇中的空间组织相比是如何组织的。