[发明专利]计算肿瘤空间和标记间异质性的方法

权利要求书

1.一种计算具有多种染色剂的生物样品的标记间异质性得分的方法，所述方法包括：

(i)从具有第一染色剂的第一图像中提取特征，所提取的特征用于对所述第一图像内的细胞进行分类；

(ii)通过对所述第一图像的所提取的特征应用细胞分类来识别所述第一图像内的一个或多个细胞簇，所述一个或多个细胞簇通过使用图论法来识别；

(iii)将所述第一图像和至少一个附加图像配准到公共坐标系，使得所述第一图像中的所识别的一个或多个细胞簇被映射到所述至少一个附加图像以提供细胞映射簇，其中所述至少一个附加图像包括不同的染色剂；

(iv)对所述至少一个附加图像中的一个或多个细胞映射簇的细胞进行检测和分类；

(v)导出所述第一图像中的所述一个或多个细胞簇每个中以及所述至少一个附加图像中的所述一个或多个细胞映射簇每个中每种染色剂的表达得分；以及

(vi)基于所导出的表达得分计算一个或多个标记间异质性得分，其中所述一个或多个标记间异质性得分中的标记间异质性得分指示所述第一图像内的所述一个或多个细胞簇与所述至少一个附加图像内的所述一个或多个细胞映射簇之间相应生物标记的表达水平的差异。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述图论法包括：(i)构造空间邻接矩阵；以及(ii)识别所述一个或多个细胞簇。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述空间邻接矩阵的所述构造包括：

(i)将每个细胞定义为图中的节点/顶点；(ii)识别彼此间隔开预定距离的细胞节点；(iii)将两个连接节点之间的链路定义为边；以及(iv)使用连接边信息为所有所述节点/顶点构建所述空间邻接矩阵。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述预定距离50微米。

5.根据权利要求2所述的方法，其中细胞簇的所述识别包括(i)计算细胞网络中所有现有边的介数；(ii)去除具有最高介数的边；(iii)重新计算受所述去除影响的所有边的介数；以及(iv)重复步骤(ii)和(iii)，直到没有边残留。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述配准包括计算所述至少一个附加图像到所述第一图像的坐标系的变换。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个标记间异质性得分的所述计算包括计算每种染色剂的多个导出表达得分之间的标准偏差。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一图像用HE染色。

9.根据权利要求1所述的方法，其中针对所述相应生物标记的存在对所述至少一个附加图像进行染色，和/或其中所述至少一个附加图像是包含所述相应生物标记的生物标记图像。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述相应生物标记选自由雌激素受体、孕酮受体、Ki-67、和人表皮生长因子受体2组成的组，或者选自由PD-L1、CD3和CD8组成的组。

11.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括计算一个或多个空间异质性度量。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞被分类为肿瘤细胞、基质细胞或淋巴细胞中的至少一种。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述表达得分选自由阳性百分比和H得分组成的组。

14.一种用于分析肿瘤内差异性的系统，所述系统包括：(i)一个或多个处理器，和(ii)联接到所述一个或多个处理器的存储器，所述存储器用于存储计算机可执行指令，所述计算机可执行指令在被所述一个或多个处理器执行时使所述系统执行根据权利要求1至13中任一项所述的方法。

15.一种存储指令的非暂时性计算机可读介质，所述指令在由一个或多个处理器执行时执行根据权利要求1至13中任一项所述的方法。