[发明专利]用于治疗癌症的芳基咪唑

说明书

本发明涉及一种预防、减轻或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的或其药学上可接受的盐、游离碱、水合物、复合物或螯合物(包括金属螯合物，诸如铁、锌和其他金属)，其中所述受试者在DNA修复基因中具有突变。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年10月30日提交的美国临时申请号62/578,938的权益，所述申请的内容特此以引用方式整体并入。

发明领域

本发明总体上涉及预防、减轻或治疗受试者的癌症的方法。

背景技术

由乳腺癌易感性基因编码的蛋白质(BRCA蛋白质)与乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的倾向性相关联。这些蛋白质广泛表达，从而使得这些蛋白质参与对所有细胞而言是基本的许多过程，包括DNA修复和重组、细胞周期的检查点控制和转录。

具体地，乳腺癌的遗传易感性与某些基因(例如BRCA-1和BRCA-2)的突变有关。认为由这些基因编码的蛋白质具有保护染色体结构的作用，但由于它们参与多种过程，因此其确切作用尚不明确。推测突变导致蛋白质破坏，这导致BRCA缺陷型(deficient)细胞的染色体不稳定性，从而使这些细胞易于发生赘生性转化。

约10％的乳腺癌病例聚集在家族中，一些是由于BRCA-1和BRCA-2基因中的突变，引起较高的癌症风险。与肿瘤抑制有关的其他基因中的突变可解释癌症倾向性。这些突变包括p53肿瘤抑制、STK11/LKB、蛋白激酶或PTEN磷酸酶中的突变。

肿瘤中同源重组缺陷为选择性杀死肿瘤细胞提供机会；然而，目前用于利用此机会的药物会产生严重的骨髓抑制，这限制了剂量。因此，在本领域中仍然存在未满足的高度优先需要，以鉴定BRCA1或BRCA2功能丧失引起超敏性但不导致骨髓抑制的药物。

发明内容

本公开涉及一种预防、减轻或治疗受试者的癌症的方法。

在一个实施方案中，本公开涉及一种预防、减轻或治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、游离碱、水合物、复合物或螯合物(包括金属螯合物，诸如铁、锌和其他金属)，其中所述受试者在DNA修复基因中具有突变。在某些实施方案中，DNA修复基因是同源重组基因。例如，DNA修复基因是同源重组(HR)依赖性脱氧核糖核酸(DNA)双链断裂(DSB)修复通路中的基因。在一些实施方案中，DNA修复基因是一个或多个选自由以下组成的组的基因：BRCA-1、BRCA-2、ATM、ATR、CHK1、CHK2、Rad51、RPA和XRCC3。例如，DNA修复基因是BRCA-1和/或BRCA-2。在一个实施方案中，受试者是人类。

在一个实施方案中，受试者在DNA修复基因中的突变是杂合的。在某些实施方案中，受试者在同源重组(HR)依赖性脱氧核糖核酸(DNA)双链断裂(DSB)修复通路中的基因突变是杂合的。在一个实施方案中，受试者在BRCA1或BRCA2中的突变是杂合的。在另一个实施方案中，受试者在BRCA1或BRCA2中的突变是纯合的。

在一个实施方案中，癌症选自由以下组成的组：血液癌、结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴结癌、白血病、肾癌、结肠癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、骨癌、喉癌和口腔癌、尤文氏肉瘤、皮肤癌、肾癌和心脏癌。在某些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴结癌、结肠癌、白血病、肾癌和前列腺癌。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌。