[发明专利]缓释型曲普坦组合物及通过皮下或类似途径使用其的方法

说明书

本申请提供缓释型曲普坦组合物，其作为合适的储库制剂，通过皮下或肌内注射给药，携带治疗有效量的曲普坦。该缓释型曲普坦组合物的特征在于高药物与磷脂比率，并提供改善的体内药物代谢动力学特性。所述缓释型曲普坦组合物用作用于治疗偏头痛或丛集性头痛的药物。

技术领域

本公开涉及缓释型曲普坦(triptan)组合物，其通过使用主动载药(remoteloading)程序将曲普坦类药物(triptans)包封至脂质体中来制备，并用于治疗。

相关领域描述

已开发并批准曲普坦类药物用于治疗偏头痛。舒马普坦为曲普坦衍生物的一个实例，具体而言，其为5-羟色胺_1B/1D(5-HT_1B/1D)受体激动剂，其用作偏头痛及丛集性头痛治疗的首选药物。已有数种示范的治疗方法将舒马普坦向人给药，包括皮下注射、口服片剂、鼻内喷雾剂、散剂吸入及经皮贴片。在这些剂型中，通过皮下注射剂量为6mg的舒马普坦的吸收程度为96％至97％，这显著高于其它途径，例如，舒马普坦的口服生物利用度为14％。由于快速达到最大血浆浓度(约10分钟)，与其它途径相比，通过皮下注射给药表现出最快的起效。然而，无论给药途径为何，舒马普坦在人体内的半衰期(t_1/2)仅为约2小时，例如皮下注射6mg的半衰期为2小时，100mg口服片剂的半衰期为2小时，而鼻内给药20mg的半衰期为1.8小时(Drugs，2000 Dec；60(6)：1259-87)。这可能是主要关注的问题，因为当患者用舒马普坦治疗时，在初期症状缓解的24小时或48小时内偏头痛复发率为约40％(Expert OpinPharmacother.2012；13(16)：2369-80)。

脂质体作为药物传递系统是成功的技术，且已被广泛用于开发各种药物的缓释型制剂。用脂质体装载药物可被动地(在脂质体形成过程中将药物包封)或主动地(remotely/actively)(在脂质体形成过程中产生跨膜的pH或离子梯度，然后通过由脂质体形成后的梯度产生的驱动力装载药物)实现(美国专利第5,192,549号及第5,939,096号)。然而，无法预期脂质体是否能增加药物携带能力或改善相同给药途径的药物代谢动力学。

发明概述

本公开提供缓释型曲普坦组合物，其通过皮下或肌内给药用于治疗偏头痛及丛集性头痛，所述组合物包含：

脂质体曲普坦，其平均粒径不小于100nm，且包含：

一种或多种曲普坦类药物，所述曲普坦类药物通过捕获剂包载于脂质体中，并且所述脂质体包含一种或多种磷脂，且

其中所述一种或多种曲普坦类药物与所述一种或多种磷脂的摩尔比率不小于0.1。

另一方面，本公开提供治疗偏头痛及丛集性头痛的方法，其包括：

向需要其的个体通过皮下或肌内注射给药有效量的缓释型曲普坦组合物，

其中所述缓释型曲普坦组合物包含本公开的脂质体曲普坦，

其中通过与单纯(unformulated)曲普坦相比，通过相同注射途径(皮下途径或肌内途径)给药缓释型曲普坦组合物后曲普坦的延长的t_1/2在体内表明所述缓释型曲普坦组合物的缓释特性。

另一方面，本公开提供制备缓释型舒马普坦组合物的方法，所述组合物可用作通过单次给药在原位携带足够量药物的储库，然后药物由脂质体缓慢释放至体循环中，使血药浓度连续维持在治疗范围。该储库制剂通过提高作用时间和降低给药频率，提供了超过常规产品的优势。脂质体舒马普坦通过主动载药法制备，其药物与磷脂(D/PL)的摩尔比率为至少0.1摩尔/摩尔，且其平均粒径大于100nm。

根据本公开，与相同种类的临床可用药物相比，通过皮下注射途径使用的缓释型舒马普坦组合物表现出改善的药物代谢动力学特性，包括在相似或较低的剂量标准化最大血浆浓度(C_max)暴露下，显著延长的半衰期。