[发明专利]用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其硫酸氢盐的方法

说明书

本申请涉及用于制备异色满结构的α2A肾上腺素受体激动剂、即式(I)的2‑(5‑甲氧基异色满‑1‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑及其药学上可接受的盐例如式(Ia)的2‑(5‑甲氧基异色满‑1‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑咪唑硫酸氢盐的改进方法，以及用于该方法的新的中间体化合物、即式(V)的N‑(2‑氨基乙基)‑5‑甲氧基异色满‑1‑甲酰胺一水合物。α2A激动剂可用于治疗焦虑，并且用作镇静剂或镇痛剂，其它疾病也需要α2A激动剂。

技术领域

本申请涉及用于制备异色满结构的α2A肾上腺素受体激动剂、即2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑(I)及其药学上可接受的盐例如硫酸盐(Ia)的改进方法，并且涉及该方法中使用的新中间体化合物、即N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物(V)。

发明背景

式(I)的化合物2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其药学上可接受的盐已经在WO 2013/150173中公开。式(I)的化合物对肾上腺素能α2A受体、尤其是α2A受体表现出激动剂活性，并且因此能用于治疗其中显示α2A激动剂有用的障碍、病症或疾病，特别地用作镇静剂或镇痛剂，并且用于治疗焦虑。

WO 2013/150173公开了一种通过式(X)的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑中间体制备式(I)的化合物及其盐的方法，如方案1中所示。

方案1.

方案1的这种方法包含回流2-(2-溴苯基)乙醇、TFA和2,2-二羟基乙酸的混合物，得到5-溴异色满-1-甲酸，将其进一步与甲醇和氯化三甲基硅烷混合，形成5-溴异色满-1-甲酸甲酯。向乙二胺、三甲基铝和甲苯的溶液中加入5-溴异色满-1-甲酸甲酯和甲苯的混合物，得到式(X)的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑。最后，向式(X)的2-(5-溴异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑、2-(二-叔丁基膦基)联苯、乙酸钯(II)和Cs₂CO₃的混合物中加入甲醇和甲苯，从反应混合物中分离出所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑。

通过添加硫酸的乙醇溶液由分离出的在乙醇中的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑制备式(I)的化合物的硫酸盐(Ia)。

WO 2013/150173还公开了制备式(I)的衍生物的另一种方法。在该方法中，根据方案2，通过式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯中间体制备式(Y)的化合物。

方案2.

方案2的这种方法包括使2-(2-甲氧基苯基)乙醇与2-氧代乙酸乙酯在甲苯中反应，形成2-羟基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯，将其用吡啶、4-二甲基氨基吡啶和乙酰氯进一步处理，形成2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯。几个纯化步骤后，将分离的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯溶于二氯甲烷，用AlCl₃处理，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯。最后，使式(Y)的中间体化合物与乙二胺在三甲基铝和甲苯的存在下反应，形成式(Z)的4,5-二氢咪唑化合物。

上述这些方法存在几个缺点。由于不利的试剂和复杂的后处理，产物的纯度和收率非常差。此外，三甲基铝是自燃试剂，这限制了其应用。而且，这些方法很难按比例放大，即，这些方法不能容易地调整用于工业规模。

因此，需要一种更实用且经济的方法，该方法适合用于以高收率和高纯度制备式(I)的化合物及其盐，并且在大规模应用方面是可行的。

发明概述