[发明专利]用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑及其硫酸氢盐的方法

权利要求书

1.一种用于制备式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑或其药学上可接受的盐的方法，

所述方法如下进行：

使式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物

与六甲基二硅氮烷在酸性条件下并且在非反应溶剂存在下反应，得到式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，任选地将其转化成其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤：将式(I)的化合物转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐

3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使在非反应溶剂中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与六甲基二硅氮烷在酸性条件下反应，所述酸性条件意指存在催化量的酸；和

b)不从反应混合物中分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将所述2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑转化成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐。

4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤b)通过用乙醇-水溶液处理反应混合物并加入硫酸来进行。

5.根据权利要求3所述的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使在二甲苯中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物与六甲基二硅氮烷在升高的温度下在酸性条件下反应，得到式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，所述酸性条件意指存在催化量的硫酸；

b)不从反应混合物中分离所形成的式(I)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑，将式(I)的化合物转化成其盐酸盐；

c)分离水相；

d)加入萃取溶剂和无机碱；

e)分离有机相；

f)加入乙醇-水溶液和硫酸，形成式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐；

g)蒸馏出溶剂；

h)将乙醇加入到乙醇-水溶液中；

i)通过冷却并任选地引入晶种使式(Ia)的2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1H-咪唑硫酸氢盐结晶；和

j)分离结晶性的式(Ia)的化合物。

6.一种用于制备式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物的方法，

所述方法包括以下步骤：

a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇

与2-氧代乙酸乙酯在溶剂中并且在脂族叔胺存在下反应，随后将乙酸酐加入到反应混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)-乙酸乙酯；

b)将式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化锡和氯代烃溶剂的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯；和

c)使式(IV)的5-甲氧基异色满-1-甲酸乙酯与乙二胺在脂族或芳族烃溶剂中并且在催化量的酸存在下反应，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基异色满-1-甲酰胺一水合物。