[发明专利]一种β-内酰胺酶抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种β‑内酰胺酶抑制剂的晶型及其制备方法，还包括所述晶型在制备β‑内酰胺酶抑制剂药物中的应用。(I)

本申请主张如下优先权：

CN201711251386.3，申请日2017年12月1日。

技术领域

本发明涉及一类新型β-内酰胺酶抑制剂，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的机制有几种，最主要的是细菌能产生使β-内酰胺环水解开裂的酶，从而导致抗生素失去抗菌活性。细菌还可以选择性改变抗生素的作用靶标。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性就与产生新的PBP_2a、使PBPs合成增加、与药物亲和力下降有关。β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞质膜外间隙中，不能达到作用靶位发挥抗菌作用。另外，G-菌的外膜对某些β-内酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。还有些细菌的胞质膜上存在主动外排系统，细菌由此主动外排药物。因此，将β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合使用是临床上最有效的方法。细菌可以产生多种类型的β-内酰胺酶，按照其氨基酸和核苷酸序列可以分为A、B、C、D四类。A、B和D类酶以丝氨酸为活性位点来催化水解，B类酶通过其活性位点上的一个或多个金属原子使环开裂。

第一个广为人知的高活性β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸钾，迄今为止，它与阿莫西林的组合在市场上仍然畅销。市场上另外两个重要的β-内酰胺酶抑制剂是舒巴坦和他唑巴坦。这三个药物的共同之处是结构中都有高活性的β-内酰胺环，是抑制剂的活性位点。虽然这三个药物在市场销售情况火热，但是其本身的抗菌谱很窄。它们只对A和D类β-内酰胺酶有作用效果，而对C类酶和A类中极为重要的KPC酶则完全无效。

2015年2月，FDA批准了一种新的β-内酰胺酶抑制剂，名叫阿维巴坦(NXL-104)。该药物的结构中含有一个新型的二氮杂二环，具有比上述三个老一代的β-内酰胺酶抑制剂更广的抗菌谱。β-内酰胺酶抑制剂的专利中披露了大量的二氮杂二环的新化合物，包括：WO2009133442，WO2009091856，WO2010126820，WO2012086241，WO2013030733，WO2013030735，WO2013149121，WO2013149136，WO2013180197，WO20140191268，WO2014141132，WO2014135931，WO2015063653，WO2015110885，US20140296526。其中，MK-7655和OP-0595这两个新药已进入临床阶段。MK-7655已进入III期临床，OP-0595已进入I期临床。OP-0595体外活性极好，为罗氏制药所有。因此，二氮杂二环类抑制剂将会是β-内酰胺酶抑制剂开发的一个新的方向。

发明内容

式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.053±0.2°，16.53±0.2°，22.782±0.2°，25.742±0.2°。

式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.053±0.2°，16.53±0.2°，18.501±0.2°，21.302±0.2°，21.778±0.2°，22.782±0.2°，25.742±0.2°，27.833±0.2°。

在本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。

本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：

表1

在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在221.11±3℃处具有放热峰。