[发明专利]包含LSZ102和阿培利司的药物组合

说明书

本发明涉及包含LSZ102和阿培利司的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中雌激素受体的降解与PI3K抑制组合是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。

技术领域

本发明涉及包含LSZ102和阿培利司(alpelisib)的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中雌激素受体的降解与PI3K抑制组合是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。

背景技术

雌激素在女性和男性生殖组织的发育中起关键作用且促成雌激素受体疾病或障碍(例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和子宫癌)的发生和进展。

雌激素受体(ERα)-阳性疾病如乳腺癌通常用选择性雌激素受体调节剂(SERM)或芳香酶抑制剂(AI)治疗。尽管这些疗法已经被证实有效地减少乳腺癌进展的发生率，但是一些患者显示出治疗抗性且发展成晚期转移性乳腺癌。

治疗抗性部分因肿瘤演变成对低雌激素水平的超敏状态(AI治疗)或发展对用于激活转录的抗雌激素药的依赖性(SERM治疗)所导致。SERD降解所述受体，从而有效地消除ERα表达且由此规避了针对抗内分泌单一疗法发生的抗性潜在机制。此外，临床和临床前数据显示，可以通过使用显示SERD活性的抗雌激素药来避免大量的抗性途经。

PI3K蛋白包含调节营养物摄取、代谢、细胞增殖和存活的脂质激酶家族。在癌症生物学中研究最深入的PI3K类别是IA类PI3K，其包括p110α、p110β和p110δ。PIK3CA基因的突变存在于28％-47％HR+乳腺癌中。PI3K同种型(p110α)在人类癌症中被组成型激活，并且在乳腺癌中特别重要。致癌性生长信号也通过p110β和p110δ传递，尽管它们对乳腺癌的贡献尚不明确。重要的是，ER信号传导和PI3K活性相互辅调(coregulate)。抑制这两个中的任何一个导致另一个的上调，因此同时抑制这两个以实现最大的抗肿瘤活性是一种合理的方法。

本发明的组合(LSZ102和阿培利司)可以用作治疗雌激素受体疾病或障碍的疗法，所述雌激素受体疾病或障碍例如是排卵机能障碍、子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、骨质疏松症、前列腺癌、良性前列腺肥大、雌激素受体α(ERα)阳性乳腺癌，特别是对现存的抗雌激素药和芳香酶抑制剂显示重新产生(de novo)抗性的ERα阳性乳腺癌。

发明内容

本发明提供了药物组合，所述药物组合包含：

(a)(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸(LSZ102)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

(b)(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺(阿培利司或BYL719)或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

LSZ102或其药学上可接受的盐和阿培利司或其药学上可接受的盐的组合在本文中也称为“本发明的组合”。

在本发明的组合的另一个实施例中，LSZ102或其药学上可接受的盐和阿培利司或其药学上可接受的盐是在同一配制品中。

在本发明的组合的另一个实施例中，LSZ102或其药学上可接受的盐和阿培利司或其药学上可接受的盐是在分开的配制品中。

在另一个实施例中，本发明的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。

在另一个实施例中是用于治疗有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的组合。