[发明专利]高载药量的多西他赛脂质体注射组合物

说明书

本发明涉及一种药用脂质体组合物及其制备方法，所述药用脂质体组合物包括约0.8％w/w至约1％w/w的多西他赛、约30％w/w至约38％w/w的大豆磷脂酰胆碱、约0.2％w/w至约0.8％w/w的胆固醇硫酸酯钠盐、约61％w/w至约68％w/w的蔗糖和pH调节剂，其中脂质体组合物的pH小于3.5。

技术领域

本发明涉及将用于靶向肿瘤部位的注射用多西他赛脂质体。它与增加药物在血液中的停留时间有关。本发明还包括使用多种溶剂的组合实现了超过90％的载药量。

背景技术

多西他赛(docetaxel)是赛诺菲-安万特公司以商品名销售的，属于紫杉类(taxoid)家族的抗肿瘤药剂。它从紫杉植物的可再生针状生物质中提取的前体开始，通过半合成来制备。多西他赛的化学名称是(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁酯，具有5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟紫杉烷-11-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸的13-酯，三水合物。多西他赛具有以下结构式：

多西他赛与游离的微管蛋白结合，促进微管的组装，这降低了微管蛋白对于细胞分裂的可用性，从而阻止细胞分裂。同时，多西他赛抑制微管的分解，引起细胞凋亡。参见的处方信息。

多西他赛作为销售，经FDA批准用于乳腺癌、非小细胞肺癌、激素难治性前列腺癌、胃腺癌和头颈部鳞状细胞癌。Taxotere(泰索帝)可作为在密封小瓶中的多西他赛无菌溶液，即单瓶注射剂浓缩物，包含20mg/mL的多西他赛；0.54g/mL的聚山梨酯80和0.395g/mL的脱水乙醇溶液。为了向患者给药，将一定量的Taxotere注射剂浓缩物注入到250mL输液袋或瓶装的0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液中，以产生0.3至0.74mg/ml的最终浓度。推荐的治疗方法是，每三周给药多西他赛一次，给药6个周期。参见id。

然而，在Taxotere中存在聚山梨酯80，通常导致严重的副作用。在患者中已报道过此类反应，其特征是全身皮疹/红斑、低血压和/或支气管痉挛，或极少数发生致死性过敏反应。超敏反应需要立即停止注射Taxotere，并给予适当的治疗。

为了减少由聚山梨酯80引起的副作用，患者在治疗前用地塞米松治疗3天。地塞米松是一种抑制患者免疫应答的类固醇，它对化疗中的癌症患者尤其有害，这些癌症患者的免疫力可能由于化疗对健康细胞的破坏而已经受到损害。结果，这些患者可能容易受到细菌和真菌感染。此外，尽管接受了推荐的3天地塞米松的前驱给药，患者仍然报告了Taxotere的超敏性副作用。

由于这些副作用，大多数患者在第二或第三个周期结束时停止Taxotere治疗，略过一个剂量，或以减少的剂量继续进一步的治疗。类似地，其它增溶剂，如CREMOPHOR(其是一种与市售紫杉醇产品联合使用的聚乙氧基化蓖麻油)，会引起类似的变态反应，需要使用类固醇进行前驱给药。

近年来，维生素E衍生物D-a-生育酚PEG 1000琥珀酸酯(TPGS)已成功用于许多药物载体制剂，如微乳液、胶束、甘油体(glycerosome)、纳米颗粒和固体分散体等。它是FDA批准的赋形剂，具有亲水性极性头和疏水性非极性烷基链，通过分子量为1000D的聚乙二醇对维生素E进行酯化来制备。原则上，它在脂质制剂中用作增溶剂、乳化剂和运载剂。TPGS的最新应用包括，由于P-gp外排抑制的口服吸收增强剂，促进细胞摄取和药物吸收。此外，与PEG相比，由于分子中的更好的亲水亲油平衡性，TPGS为脂质双层提供了更好的膜稳定性。

美国专利号8591942公开了制备含多西他赛的脂质体的方法，该方法由以下步骤组成：将大豆磷脂酰胆碱和油酸钠分散在水性介质中，以产生分散的脂质体。

美国专利号9655846公开了脂质体在水性介质中的悬浮液，所述脂质体以每毫升水性介质中至少约5mg多西他赛的浓度，包封和溶解多西他赛。