[发明专利]用于合成接头-药物VC-SECO-DUBA的改进方法

说明书

本发明涉及用于合成接头‑药物vc‑seco‑DUBA及其中间体的改进方法，以及所述改进方法在制备包含所述vc‑seco‑DUBA接头‑药物的抗体‑药物缀合物的方法中的用途。

技术领域

本发明涉及用于合成接头-药物vc-seco-DUBA及其中间体的改进方法，以及所述改进方法在制备包含所述vc-seco-DUBA接头-药物的抗体-药物缀合物的方法中的用途。

背景技术

倍癌霉素是抗肿瘤抗生素家族的成员，其包括倍癌霉素A、倍癌霉素SA和CC-1065。它们以其强大的抗肿瘤特性而为人所知，但由于其极高的毒性通常不单独使用。目前，倍癌霉素正在被探索为抗体-药物缀合物(antibody-drug conjugate，ADC)中的细胞毒性药物。

ADC通过将高效的细胞毒性药物特异性地指向癌细胞，从而有可能解决对癌症中有效新治疗的巨大未满足需求，从而提高效力，同时降低小分子药物的潜在系统毒性副作用。

ADC未来的商业成功的关键方面之一是合成细胞毒性药物和相应的接头-药物结构的方法，其中将接头部分连接至细胞毒性药物以促进与抗体的缀合，该方法适合工业规模上的生产。

式(I)的接头-药物vc-seco-DUBA

首先在WO2011/133039中作为化合物18b公开于p.210，11.21-27，其是高效的CC-1065类似物的一个实例。具有抗HER2抗体曲妥珠单抗的vc-seco-DUBA的ADC(即SYD985或(vic-)曲妥珠单抗duocarmazine)已成功用于多项临床前研究(M.M.C.van der Lee etal.，Molecular Cancer Therapeutics，2015，14(3)，692-703；J.Black et al.，MolecularCancer Therapeutics，2016，15(8)，1900-1909)和I期临床试验(ClinicalTrials.govNCT02277717)。目前，在患有HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期临床试验中，将SYD985治疗与医师选择的治疗直接进行比较(TULIP；ClinicalTrials.govNCT03262935)。

接头-药物vc-seco-DUBA的合成在WO2011/133039中描述为四步法。按照此方法在50至100mg实验室规模上制备vc-seco-DUBA为接头-药物提供了仅21％至25％的总产率。该过程的后两个步骤，即步骤3和4，对于来自整个过程的vc-seco-DUBA的总产率至关重要，示出了仅约50％的组合产率。在工业规模上，该四步法的产率将甚至更低。

因此，需要用于制备vc-seco-DUBA的改进方法。特别地，需要一种方法，该方法在产率和化学纯度方面是有效的，在试剂和反应条件方面是成本有效的，并且适合于工业规模上的生产。

发明内容

本发明涉及合成接头-药物vc-seco-DUBA及其中间体的改进方法，其具有适合于工业规模上的生产的工艺条件，并提供了改进产率的所需的vc-seco-DUBA产物。

在第一方面中，本发明涉及式(II)化合物

在第二方面中，本发明提供了包括使式(III)化合物与1，4-二氧六环中的氯化氢反应以形成式(II)化合物的方法

在第三方面中，本发明涉及式(II)化合物在用于制备式(I)的vc-seco-DUBA的方法中的用途

在第四方面中，本发明涉及制备vc-seco-DUBA的方法在制备包含vc-seco-DUBA的抗体-药物缀合物的方法中的用途。

具体实施方式