[发明专利]防止免疫结合物中的甲硫氨酸氧化的方法

权利要求书

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含1.5mg/mL至2.5mg/mL免疫结合物、1.0mM至4.0mM甲硫氨酸、40μM至60μM亚硫酸氢钠、5-10％(w/v)海藻糖和10mM至20mM琥珀酸盐，且pH为4.0至4.4，其中所述免疫结合物由下式表示：

CBA为抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段为包含以下的抗CD123抗体：

a)免疫球蛋白重链可变区，所述免疫球蛋白重链可变区包含具有SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列的CDR3；以及

b)免疫球蛋白轻链可变区，所述免疫球蛋白轻链可变区包含具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的CDR2以及具有SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的CDR3；

W_C为1或2；并且

Cy^Cys由下式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

N与C之间的双线表示单键或双键，限制条件为当它为双键时，X不存在并且Y为-H或(C₁-C₄)烷基；并且当它为单键时，X为-H或胺保护部分，Y为-OH或-SO₃H；

R₁为-H或(C₁-C₃)烷基；

P₁为氨基酸残基或含有2至5个氨基酸残基的肽；

R_a和R_b在每次出现时独立地为-H、(C₁-C₃)烷基或带电取代基或可离子化基团Q；

m为从1至6的整数；

L_C由表示，s1为与CBA共价连接的位点，并且s2为与Cy^Cys上的-C(＝O)-基团共价连接的位点；其中：

R₂为-H或(C₁-C₃)烷基；

R₃和R₄在每次出现时独立地为-H或(C₁-C₃)烷基；并且

n为介于1与10之间的整数。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R_a与R_b均为H；并且R₁为H或Me。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中P选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Ala、Phe-N⁹-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N⁹-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:21)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO:22)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO:23)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met以及Met-Ala。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中P为Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中Q为-SO₃H。