[发明专利]包含培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及包含作为水溶性抗癌剂的培美曲塞的口服用药学组合物及其制备方法，更详细地，涉及如下的口服用药学组合物，即，将作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物和培美曲塞通过离子键合形成复合物，并将其与药剂学添加剂混合后，填充在胶囊中或压制成片剂的形式，或者掺入水包油包水型(water‑in‑oil‑in‑water，w/o/w)的多乳化纳米乳液的内部水相中，从而提高作为水溶性抗癌剂的培美曲塞的口服生物利用率，因而将目前仅以注射制剂剂型给药的培美曲塞制备成可口服给药的剂型而可以改善注射剂的使用不便和问题，并改善患者的依从性且有助于减少医疗费用。

技术领域

本发明涉及包含由作为水溶性活性物质的培美曲塞与作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物的离子键合而成的复合物的口服用药学组合物及其制备方法。

背景技术

已知培美曲塞(pemetrexed，PMX)通过作为叶酸的细胞内主要转运途径的还原型叶酸载体(reduced folate carrier；RFC)流入细胞后，被叶酰聚谷氨酸合成酶(folylpolyglutamate synthetase；FPGS)活化为聚谷氨酸盐(polyglutamate)衍生物，并靶向胸苷酸合成酶(thymidylate synthase；TS)和二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase；DHFR)。

目前，培美曲塞以力比泰的商品名开发，并作为恶性胸膜间皮瘤的治疗及非小细胞肺癌的治疗剂市售。力比泰以应在给药前复溶的冷冻干燥制剂的形式，即应施用于患者时以0.9％的氯化钠溶液复溶，最终用0.9％的氯化钠溶液稀释(最终浓度为0.25mg/mL)的冷冻干燥粉末(100mg或500mg)形式的剂型市售。

培美曲塞目前仅用注射剂给药至患者，作为冷冻干燥制剂形式，在给药至患者之前立即应该用注射用水、葡萄糖溶液或0.9％的氯化钠溶液稀释使用。然而，冷冻干燥工序复杂且制备费用昂贵，并且为了使用冷冻干燥产品还需要复溶。然而，在这种复溶过程中，可能会出现培美曲塞的损失、发生沉淀、生成复溶不佳的粒子、根据污染的暴露风险等问题，尤其，由于抗肿瘤物质的毒性，污染问题非常严重。

最近，通过口服给药的抗癌治疗法，最小化在患者访问医院后注射剂给药的不便且可以在家中进行，因而，其可以改善患者的服用便利性和生活质量而受到关注。并且，可以通过根据长期保持血药浓度使低浓度的抗癌剂长期暴露于癌细胞中来保持药物功效并使副作用最小化，从而通过用于防止癌症复发和转移的预防层面上的慢性疗法以使抗癌剂的应用变得容易。

然而，由于活性成分的物理化学特性和生理障碍，抗癌剂的口服药物传递具有许多局限性。这些屏障包括药物在全身血液转运之前的代谢过程、胃肠道中的药物不稳定性、低溶解性、低肠渗透性以及由p-糖蛋白(p-glycoprotein，p-gp)引起的排泄。

尤其，培美曲塞由于肠渗透性低而表现出低的口服生物利用率，因此口服制剂的使用受到限制。迄今为止，已经进行了有关为非口服给药培美曲塞而改善稳定性的组合物等的研究，但是尚未开发出有关包含作为水溶性活性物质的培美曲塞的口服给药用剂型的技术。

为此，本发明人为了将上述诸如培美曲塞等水溶性活性物质制备成口服给药用剂型而进行研究的结果发现，在包含分散剂的溶液中将培美曲塞与作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物形成通过离子键合而成的复合物后，将复合物与药剂学添加剂混合制备成颗粒后，填充在胶囊中或压制成片剂的形式，或者掺入至水包油包水型(water-in-oil-in-water，w/o/w)的多乳化纳米乳液的内部水相中，药物的肠道膜渗透度增加，由此可制备成用于口服的剂型，从而完成了本发明。

作为与本发明有关的文献，参考了专利文献KR1020150020266A及专利文献KR101260636B1。

发明内容

技术问题