[发明专利]通过降解双MEK信号传导的癌症疗法

说明书

有关驱动致癌作用的突变或融合激酶的发现，以及随后对这些酶的特异性抑制剂的获得，已在某些癌症的治疗中发挥了作用。但是，抗性的形成仍然是临床上面临的重大问题，其限制了大多数此类药物的长期疗效。本文展示了通过药物诱导的MEK裂解(通过直接前体半胱天冬酶‑3激活)结合靶向激酶抑制作用来克服这种抗性的策略。这种联合效应在多种肿瘤组织学(黑色素瘤，肺癌和白血病)和驱动基因突变(突变BRAF或EGFR，融合激酶EML4‑ALK和BCR‑ABL)中普遍存在。半胱天冬酶‑3介导的MEK激酶降解可导致持续的通路抑制，并以优于与MEK抑制剂组合的方式显著延迟或消除癌细胞中的抗性。这些数据表明,作为防止对靶向抗癌疗法抗性的治疗策略,药物介导的MEK激酶裂解的普遍性意义。

相关申请

本申请根据U.S.C.§119(e)要求2017年11月17日提交的美国临时专利申请62/587,707的优先权，而上述在先申请在此通过引用纳入本文。

政府资助

本发明是在美国政府支助下由National Institutes of Health提供的拨款R01-CA120439的资助进行的。美国政府对本发明享有某些权利。

背景技术

激酶的过表达、突变或融合，其影响细胞增殖和存活途径，驱动了许多癌症中的肿瘤发生。对这些致癌激酶采用抑制剂的特异性靶向已导致很大一部分晚期疾病患者的强烈反应。然而，由于对这些药物的抗药性的快速发作，对激酶抑制剂的反应通常是短暂的。存在多种抗性机制以重新激活细胞增殖和存活途径。特别是，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路的重新激活是导致对大量临床获准的抑制剂(包括靶向突变型BRAF，突变型EGFR，EML4-ALK或BCR-ABL激酶的抑制剂)产生抗性的原因。

认识到MAPK途径的重新激活会减弱激酶抑制剂的临床疗效，且MEK1/2激酶是MAPK途径的最后关守激酶，对与MEK1/2抑制剂(例如曲美替尼或考比替尼)的联合疗法进行了探索，采用几种激酶抑制剂以延缓抗性。临床上MEK1/2和突变型BRAF抑制剂的组合可延长转移性BRAF^V600E黑色素瘤(BRAF^V600E melanomas)的无进展生存期和总体生存期。然而对这种双重疗法的抗性总是在治疗开始后一年出现，部分原因是MEK1和MEK2激酶的继发突变消除了抗癌功效。

因此，对MEK1和MEK2的继发突变引起的抗癌功效的丧失，可以通过小分子方法来解决，使MEK1和MEK2激酶降解以使它们不能发出下游信号，从而使癌症治疗获得进展。

发明概述

靶向抗癌疗法的临床作用受到抗药性快速发作的限制。在抗药克隆中，经常观察到通过MEK1/2激酶激活下游信号，因此对MEK1/2的抑制就成了延缓抗药性的诱人策略。然而，药物介导的MEK1/2抑制作用只能短暂关闭下游信号传导并且只能提供不太大的存活益处。本文显示，作为一种有前途的抗癌策略，药物诱导的MEK1和MEK2降解可广泛增强由多种已批准的激酶抑制剂介导的细胞死亡，包括针对黑色素瘤，肺癌和白血病。MEK1和MEK2的这种损耗导致对下游信号的持续抑制，从而显著延迟或消除癌细胞中抗药性的发作。

因此，本文提供了一种组合物，其包含：

(a)化合物PAC-1：

(b)至少一种第二活性剂，其中所述第二活性剂是突变激酶的抑制剂或融合激酶的抑制剂；以及

(c)任选的,药学上可接受的稀释剂，赋形剂，载体或其组合。