[发明专利]通过降解双MEK信号传导的癌症疗法

权利要求书

1.一种组合物，包括：

(a)化合物PAC-1：

(b)至少一种第二活性剂，其中所述第二活性剂是突变激酶的抑制剂或融合激酶的抑制剂；以及

(c)任选的,药学上可接受的稀释剂，赋形剂，载体或其组合。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是MEK激酶降解的增强剂。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是MEK-1和MEK-2激酶的半胱天冬酶-3降解的介体。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是MEK-1和MEK-2激酶磷酸化的抑制剂，ERK-1和ERK-2激酶磷酸化的抑制剂或其组合。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二活性剂是突变EGFR激酶的抑制剂。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述第二活性剂为奥西替尼，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼或其组合。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二活性剂是融合激酶的抑制剂，其中所述融合激酶是EML4-ALK或Bcr-Abl。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述融合激酶是EML4-ALK，并且所述第二活性剂是赛立替尼，克唑替尼，艾乐替尼，布里加替尼或其组合。

9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述融合激酶是Bcr-Abl，并且所述第二活性剂是伊马替尼，达沙替尼，尼洛替尼，波舒替尼，帕纳替尼或其组合。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中a)所述载体包括水，缓冲剂，糖，纤维素，环糊精，二甲亚砜，聚乙二醇，生育酚，脂质体，胶束或其组合，或b)所述赋形剂包括粘合剂，润滑剂，吸附剂，媒介物，崩解剂，防腐剂或其组合。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中PAC-1的浓度为约0.1μM至约50μM。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二活性剂的浓度为约1nM至约100μM。

13.抑制癌细胞生长或增殖的方法，其包括使所述癌细胞与有效量的权利要求1-12任一项所述的组合物接触，从而抑制所述癌细胞的生长或增殖。

14.在癌细胞中诱导细胞凋亡的方法，包括使所述癌细胞与有效量的权利要求1-12任一项所述的组合物接触，从而在所述癌细胞中诱导细胞凋亡。

15.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者同时或依次施用治疗有效量的化合物PAC-1：

以及有效量的第二活性剂，其中所述第二活性剂是突变激酶的抑制剂或融合激酶的抑制剂；其中所述癌症由此被治疗。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第二活性剂是突变EGFR激酶的抑制剂，突变c-kit的抑制剂，EML4-ALK融合激酶的抑制剂或Bcr-Abl融合激酶的抑制剂，其中所述突变EGFR激酶任选具有T790M突变。

17.根据权利要求15所述的方法，其中促凋亡Bcl-2蛋白(BIM)被上调。

18.根据权利要求15所述的方法，其中通过降解或消除MEK-1和MEK-2激酶来治疗癌症，从而通过抑制MEK-1和MEK-2，ERK-1和ERK-2或其组合的磷酸化来有效地抑制MAPK信号传导途径并诱导癌细胞中的细胞凋亡。