[发明专利]使用利鲁唑前药治疗共济失调

说明书

本文公开了通过向有需要的患者给予利鲁唑前药如曲鲁唑来治疗共济失调的方法。还公开了包含所述利鲁唑前药的药物组合物和试剂盒。

技术领域

本发明涉及使用利鲁唑前药治疗共济失调如脊髓小脑性共济失调和弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia)。

背景技术

共济失调是中枢神经系统的障碍，其中患者无法协调肌肉进行随意运动，参见例如Klockgether,T.,Ataxias,Parkinsonism and Related Disorders,13,S391-S394,2007。共济失调的典型症状是步态异常、失衡、肢体协调受损和言语改变。在许多共济失调障碍中，共济失调是由于小脑皮质及其传入或传出的纤维连接的变性引起的。典型的受影响的脑区域是小脑、后柱、锥体束和基底神经节。共济失调可能导致运动神经元功能降低。共济失调通常分为遗传性和非遗传性共济失调。

遗传性共济失调进一步分类为常染色体隐性和常染色体显性共济失调。常染色体隐性共济失调是例如弗里德里希共济失调(“FA”)、共济失调毛细血管扩张(“AT”)、1型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、2型常染色体隐性共济失调伴动眼运用不能、脊髓小脑性共济失调伴轴突性神经病、无β脂蛋白血症、共济失调伴孤立性维生素E缺乏症、雷夫叙姆病(Refsums disease)和脑腱黄瘤病。常染色体显性共济失调包括例如脊髓小脑性共济失调(“SCA”)，其可进一步分类为与翻译的GAG重复序列扩增有关的共济失调(SCA 1、2、3、6、7和17)、与在非编码区中非翻译的重复序列扩增有关的共济失调(SCAB、10和12)、与点突变有关的共济失调(SCA5、13、14和27)。SCA3也被称为马查多·约瑟夫病(Machado-Josephdisease)。

非遗传性共济失调可以进一步分类为退行性和获得性共济失调。退行性共济失调是例如多系统萎缩性共济失调和偶发的成人发作性共济失调。获得性共济失调可能例如与酒精/毒素引起的小脑变性或副肿瘤性小脑变性有关。

当前美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，“FDA”)还没有批准任何药物用于治疗SCA。诊断脊髓小脑性共济失调需要排除共济失调的获得性、非遗传性病因，包括酒精中毒、维生素缺乏、多发性硬化、血管疾病、肿瘤和副肿瘤疾病。明确的诊断需要遗传测试或在家族内发生。由于与神经缺欠相关的并发症，寿命通常会大大缩短。

SCA之间的共同特征包括与脊髓小脑变性有关，所述脊髓小脑变性通常在脑成像中可以观察到。另外，SCA亚型中的症状表现具有许多共同的、突出的特征：缓慢进行性、对称性、中线性和四肢共济失调伴辨距不良，即失去准确性；变换运动障碍，即由于进行交替运动困难而导致的失去节律；影响眼睛注视的眼球运动速度降低(包括眼球震颤和复视)；言语异常，即构音障碍；吞咽困难；手/脚不协调，即肢体共济失调；异常站立；以及异常步态。值得注意的是，在突变之间、在共有突变内以及甚至在具有相同基因型的家族内，症状表达的顺序和/或程度也可能存在显著的临床差异。非小脑受累也可能发生在许多SCA亚型中(例如，认知、锥体、锥体束外、运动神经元、周围神经或黄斑受累)。

SCA的体征和症状通常始于早期成年期，但可以在从儿童期到晚期成年期的任何时间显现；SCA是退行性的并且在数年期间进展。残疾的严重程度和相关的死亡率取决于共济失调的类型、症状发作的年龄以及目前知之甚少的其他因素。后代通常经历较早的发作和更广泛的疾病，这可归因于“早现”现象，借此突变长度(例如，聚谷氨酰胺三联体)在连续的世代中扩展。

SCA的典型临床过程例可以例如描述如下。平衡和协调往往首先受到影响。其他常见的早期症状是手、手臂和腿的不协调和言语不利。随着时间的推移，患有SCA的个体可能在手臂和腿中出现麻木、麻刺感或疼痛(即感觉神经病)、不受控制的肌肉紧张(即肌张力障碍)、肌肉消耗(即萎缩)和肌肉颤搐(即肌束震颤)。