[发明专利]用于预防或治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病的维多地莫的剂量方案

说明书

本发明涉及式(I)所示的2‑({3‑氟‑3'‑甲氧基‑[1,1'‑联苯]‑4‑基}氨甲酰基)环戊‑1‑烯‑1‑甲酸和一种新的剂量方案，以及它们在治疗慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病中的用途。所述式(I)化合物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，并且已知用于治疗和预防疾病中的用途，特别是在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中具有益处的疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及一种式(I)所示的化合物2-({3-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基}氨甲酰基)环戊-1-烯-1-甲酸，CAS编号717824-30-1，

或其盐或所述式(I)化合物或其所述盐的溶剂化物，和一种新颖的剂量方案，以及其在预防和/或治疗疾病、特别是慢性炎性疾病和/或自身免疫疾病中的用途。

背景技术

所述式(I)化合物抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，并且已知用于治疗和预防疾病，特别是其在抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)中具有益处的疾病中的用途。

在人体中，DHODH催化对于细胞代谢特别重要的嘧啶类的合成。DHODH的抑制导致代谢活化细胞中敏感基因的转录受阻，而具有正常代谢活性的细胞从嘧啶补救途径获得其所需的嘧啶结构砌块并表现出正常的转录活性。疾病相关的活化淋巴细胞依赖于全新的嘧啶合成，并且特别敏感地对DHODH抑制做出反应。一些抑制DHODH的物质是用于治疗慢性炎性和自身免疫疾病的重要药物。

在EP 2 093 214 A1中发现并描述了对DHODH特别是人DHODH具有抑制作用的一类新颖化合物。维多地莫(Vidofludimus，CAS717824-30-1)是式(I)所示的化合物的游离酸，其已在人类受试者的临床试验中经过了测试。血浆中更高剂量的维多地莫已显示通过维多地莫阻断DHODH有益于其治疗性治疗患者的用途，特别是在慢性炎性和自身免疫疾病中。更高的剂量意味着例如在人类中每天一次给予维多地莫的剂量高于50μmol。然而，式(I)化合物的剂量，例如高于200μmol每天一次给药，有时会导致不良的副作用，例如尿液中血红细胞计数(RBC)升高(血尿)的风险增加。

在高维多地莫剂量下(即每天≥70mg或单次剂量≥210mg)，观察到血液尿酸水平降低和尿液中血红细胞计数增加，在极少数情况下，在治疗的前7天内表现为症状性血尿。实验室检查结果与泌尿道中的全新沉淀物和肾脏后事件一致。然而，35mg维多地莫的日剂量未见有症状性血尿的情况。

RBC增加和血尿与尿酸排泄增加有关，可能是尿道中尿酸或尿酸盐的结晶所致。据认为，通常约有5-10％的人尿液中有尿酸或尿酸盐晶体[Pak,C.Y.C.The Journal ofUrology 180,813-819(2008)]。血尿率增加被认为是不良的副作用。

发明内容

因此，本发明的目的是在基本上不损害治疗的有益效果的情况下减少或避免副作用。令人惊讶地，本发明发现并提供了特殊的剂量方案，其在基本上不损害需要预防和/或治疗的所述患者的治疗有益效果的情况下减少或避免了副作用，并且/或者在用式(I)化合物预防和/或治疗患者的过程中允许更高剂量的式(I)化合物。

也可以称为不利作用的副作用是在用本发明化合物(I)预防和/或治疗患者的过程中由药物引起的有害和不良作用。发明人已经观察到，例如在开始用日剂量70mg或更高剂量的维多地莫的第一剂量治疗后，在本发明的式(I)化合物的剂量给药后的约12至约168小时的范围内可发生血尿。

在尿液分析等领域已知的尿液中RBC评估应仅基于尿沉渣的显微镜检查结果，而不能仅基于试纸读数[Grossfeld GD等人,Am Fam Physician 2001；63(6):1145-54]。因此，所有突出的试纸读数都应随后进行尿沉渣的显微镜下检查。

根据本发明剂量方案的实施方案，减少或完全避免了尿液中尿酸盐晶体增加和/或RBC增加和/或血尿的发生和/或程度。