[发明专利]双特异性融合多肽及其使用方法

说明书

本文提供了双特异性融合蛋白和使用该双特异性融合蛋白用于治疗癌症的方法。

序列表

本申请含有已以ASCII格式以电子方式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2018年11月2日，名称为IOBS-110-WO-PCT_SL.txt并且大小为105,745字节。

背景技术

癌症仍然是主要的全球健康负担。2016年，仅在美国，估计将诊断出超过150万新病例，并且超过500,000人将死于该疾病(参见来自国立卫生研究院，国家癌症研究所的癌症统计)。在全球范围内，估计有近六分之一的死亡可归因于癌症(参见Cancer Fact Sheet[癌症情况说明书]，2017年2月，世界卫生组织)。

尽管在过去十年在开发用于对抗癌症和其他疾病的策略中做出了显著的进步，但是患有晚期、难治性和转移性疾病的患者具有有限的临床选择。化学疗法、辐射和高剂量化学疗法已经成为剂量限制(并且在许多情况下仅延长患者的寿命，尽管具有显著使人衰弱的副作用)。因此，对于患有晚期和/或治疗抗性癌症的患者，仍然存在对于新的有效抗癌疗法的未满足的医疗需要。此外，还需要毒性较小，更具靶向性的抗癌疗法。

新的无毒抗癌疗法的潜在来源是患者自身的免疫系统。免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中可以控制肿瘤生长和存活，无论是在该疾病的早期和晚期阶段。然而，肿瘤特异性T细胞应答很难在癌症患者中上升和维持。

可以影响肿瘤特异性T细胞应答的T细胞信号传导途径的实例涉及信号蛋白，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4，CD1 52)、程序性死亡配体1(PD-L1，也称为B7-H1或CD274)、CD40配体(CD40L)、糖皮质激素诱导的TNF受体(TNFR)相关蛋白(GITR)、OX40和CD137(4-1BB)。

CD40L是肿瘤坏死因子(TNF)分子家族的成员，其主要在活化的T细胞(包括Th0、Th1和Th2亚型)上表达，并形成与该家族的其他成员类似的同源三聚体。此外，还发现CD40L在肥大细胞和活化的嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上表达。CD40L与抗原呈递细胞(APC)上的其受体CD40结合，这导致取决于靶细胞类型的许多作用。通常，CD40L起到共刺激分子的作用并通过APC上的MHC分子诱导与T细胞受体刺激相关的APC中的活化。

通过CD40L穿过CD40发信号引发一系列事件，这些事件导致携带CD40的细胞的活化和最佳T细胞初免。更具体地，CD40L/CD40信号传导促进B细胞分化成抗体分泌细胞和记忆B细胞(Burkly，于以下中：Adv.Exp.Med.Bio.[实验医学和生物学进展]，第489卷，D.M.Monroe，U.Hedner，M.R.Hoffnan，C.Negrier，G.F.Savidge，以及G.C.I.White，编辑.Klower Academic/Plenum Publishers[克鲁维尔学术/普雷纳姆出版社]，2001，第135页)。另外，CD40L/CD40信号传导通过活化巨噬细胞和树突状细胞促进细胞介导的免疫，其通过自然杀伤细胞和肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞的刺激促进抗肿瘤免疫应答(参见Burkly，同上)。

PD-L1也是涉及控制T细胞活化的受体和配体的复杂系统的一部分。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞和不同非造血细胞上表达。它的正常功能是通过与它的两个受体程序性死亡1(又称为PD-1或CD279)和CD80(又称为B7-1或B7.1)的相互作用来调节T细胞活化与耐受之间的平衡。PD-L1还以高频率在广泛的癌症中表达，并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不利预后相关联。阻断PD-L1与其受体(例如PD-1)之间的相互作用的抗体能够在体外和在体内解除PD-L1依赖性免疫抑制作用并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。