[发明专利]用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物的晶型

说明书

本文描述了(4R,7S)‑2‑(3‑(4‑氯苯基)脲基)‑9‑甲基‑5,6,7,8‑四氢‑4H‑4,7‑桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩‑3‑甲酰胺甲磺酸盐，包括其晶型和溶剂化物。

交叉引用

本申请要求于2017年9月1日提交的第62/553,568号美国临时申请的权益，其通过引用整体并入本文。

背景

氨基糖苷是临床上使用的药物，其引起剂量依赖性感觉神经性听力损失(Smith等人,New Engl J Med,(1977)296:349-53)，并且已知其杀死哺乳动物内耳中的毛细胞(Theopold,Acta Otolaryngol(1977)84:57-64)。在美国，每年有超过2000000人接受采用氨基糖苷的治疗。尽管已知这些抗生素的耳毒性倾向，但这些抗生素在治疗耐药细菌感染中的临床疗效和其低成本是其在全球范围内持续使用的原因。这类药物对患者群体的前庭毒性作用的发生率尚未得到很好的研究。估计范围在3％至6％之间，并且在文献中持续报道遭受氨基糖苷诱导的前庭毒性的患者(Dhanireddy等人,Arch Otolarngol Head NeckSurg(2005)131:46-48)。还已经记载了其他临床上重要且常用的药物的耳毒性作用，包括顺铂(Allen,等人,Otolaryngol Head Neck Surg(1998)118:584-588)、袢利尿剂(Greenberg,Am J Med Sci,(2000)319:10-24)、抗疟药倍半萜烯内酯内过氧化物(即青蒿素)(Toovey和Jamieson,Trans R Soc Trop Med Hyg(2004)98:261-7)、抗疟药奎宁(Claessen,等人,Trop Med Int Health,(1998)3:482-9)、水杨酸盐(Matz,Ann OtolRhinol Laryngol Suppl (1990)148:39-41)和干扰素多肽(Formann等人,Am JGastroenterol(2004)99:873-77)。

发明概述

本文描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的脂族或芳族磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或1,2-乙二磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。还描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的药学上可接受的甲磺酸盐，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及使用方法。在一些实施方案中，本文描述了(4R,7S)-2-(3-(4-氯苯基)脲基)-9-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-4,7-桥亚氨基环庚烷并[b]噻吩-3-甲酰胺的甲磺酸盐的晶型，及其使用方法。