[发明专利]一种抗PD-L1人源化单克隆抗体的药物组合物

说明书

本发明属于抗体制剂领域，具体涉及一种抗PD‑L1人源化单克隆抗体的药物组合物，所述药物组合物包含1‑150mg/ml抗PD‑L1人源化单克隆抗体、3‑50mM缓冲液、2‑150mg/ml等渗调节剂/稳定剂和0.01‑0.8mg/ml表面活性剂，且pH为约4.5‑6.8。该制剂阻止其中抗体的聚合物增长，同时，能长时间较好地维持抗体的生物结合活性。

技术领域

本发明属于抗体制剂领域，具体而言涉及一种抗PD-L1人源化单克隆抗体的药物组合物。

背景技术

PD-L1(Programmed death-ligand 1)又称为CD247和B7-H1，是程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)的一个配体。PD-L1在多种肿瘤细胞表面高表达，而且肿瘤的恶性程度以及不良预后与PD-L1的表达水平密切相关。在肿瘤微环境中，癌症细胞表面的PD-L1通过与T细胞表面的PD-1或CD80的结合，抑制T细胞的激活和增殖，促进效应T细胞进入衰竭或无反应状态，诱导T细胞的凋亡，刺激辅助T细胞分化成为调节性T细胞，从而阻止T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。抗PD-L1抗体可以通过阻断PD-L1与PD-1及CD80的相互作用，使得相关的负调控信号不能被启动与传导，从而避免了在肿瘤微环境中的效应T细胞的活性被抑制，使T细胞可以发挥杀伤和抑制肿瘤细胞的功能。由于抗PD-L1抗体能够直接作用于肿瘤组织，因而具有较高的特异性和安全性。目前国际上主要的抗PD-L1单抗药物产品包括罗氏的Atezolizumab和阿斯利康的Durvalumab。

WO2016022630公开了一类新的抗PD-L1抗体，对PD-L1具有较高的亲和力，能够显著抑制细胞表面的PD-L1和PD-1的相互作用，并显著促进T细胞分泌IL-2和IFN-γ。因此，为了提高其成药性，迫切需要开发一种抗PD-L1抗体制剂用于临床治疗。

在抗体制剂领域，因为蛋白质比传统有机和无机药物更复杂，蛋白质的制剂形成了特殊的问题。除水溶性差的化合物外，小分子药物制剂中很少遇到物理不稳定性问题。但由于蛋白质具有集成高度有序结构的能力，很容易发生化学修饰外的大量的结构变化。蛋白质的物理不稳定性比化学不稳定性更难控制，疏水区的外露将促使聚集或自缔结，可能导致物理不稳定性和潜在生物活性的丧失。为了使蛋白质保留生物学活性，制剂必须保持蛋白质氨基酸核心序列的构象完整性完好无损，同时保护蛋白质的多个官能团不受降解并防止蛋白质聚集的产生。

本发明有效控制了抗PD-L1抗体制剂中聚合物的含量以及放置过程中聚合物含量增长、抗体活性改变的问题，从而获得具有高度稳定性的制剂。

发明内容

本发明目的至少在于提供一种高度稳定的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含抗体，并至少包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一种或几种。特别地，所述药物组合物包含1-150mg/ml抗PD-L1人源化单克隆抗体(单抗)、3-50mM缓冲液、2-150mg/ml等渗调节剂/稳定剂和0.01-0.8mg/ml表面活性剂，且pH为约4.5-6.8。该制剂能阻止其中抗体的聚合物增长，同时，能长时间较好的维持抗体的生物结合活性。

在一些方案中，以w/v计算，抗PD-L1人源化单抗浓度约为5-150mg/ml；优选为约10-60mg/ml；更优选为约10-30mg/ml。在一些具体方案中，抗PD-L1人源化单抗质量体积浓度约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml或约120mg/ml，优选为约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml或约60mg/ml，更优选为约10mg/ml、约20mg/ml或约30mg/ml。在一些实施方案中，抗PD-L1人源化单抗质量体积浓度约10mg/ml。在另一些实施方案中，抗PD-L1人源化单抗质量体积浓度约30mg/ml。在另一些实施方案中，抗PD-L1人源化单抗质量体积浓度约60mg/ml。