[发明专利]一种胆酸类化合物的制备方法

说明书

本申请属于药物化学领域，涉及一种胆酸类化合物的制备方法。具体而言，本申请提供了一种如式I所示化合物的制备方法，包括使式2化合物发生氧化反应得到式3化合物，式3化合物连接三甲基硅烷基得式4化合物，式4化合物与乙醛反应得式5化合物，式5化合物发生催化氢化反应得式6化合物，式6化合物的氰基转变为羧基得到式I化合物。该制备方法收率高，所需纯化操作少，适合工业化应用。

技术领域

本申请属于药物化学领域，具体而言，本申请涉及一种胆酸类化合物的制备方法。

背景技术

法尼酯X受体(FXR)是一种最初从大鼠肝cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))，其与昆虫蜕皮激素受体密切相关。FXR是包括类固醇、类维生素A和甲状腺激素受体的配基-激活转录因子核受体家族的成员(DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析显示FXR在肝、肠、肾和肾上腺中大量表达(BM.Forman et al.，Cell 81：687-693(1995)和W.Seol etal.，Mol.Endocrinnol，9：72-85(1995))。FXR与9-顺式维生素A酸受体(RXR)形成异源二聚体与DNA结合。FXR/RXR异源二聚体优先与由共有AG(G/T)TCA的双核受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并被单一核苷分离(IR-1模体)(BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))。然而，这些化合物无法激活小鼠和人类FXR，使得内源性FXR配基的自然性还不确定。一些自然发生的胆酸在生理浓度下结合并激活FXR(PCTWO 00/37077，2000年6月29日出版)。如此所述，作为FXR配基的胆酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)和这些胆酸的牛磺酸及氨基乙酸共轭物。

J.Med.Chem.2014，57，937-954和WO2016173524报道了可作为制备多种FXR激动剂的中间体的式I化合物以及该化合物的制备方法：

D’Amore等人在J.Med.Chem.2014，57，937-954中报道了下述制备路线：

该路线以CDCA为原料，先氧化7位羟基并将23位羧基转化为羧酸甲酯，再连接6位亚乙基并还原为乙基，水解所得产物的23位羧酸甲酯，之后将3位羟基用甲酰基保护，并将23位羧基转化为22位氰基并进一步转化为22位羧基，脱除所得产物3位甲酰基后得式I化合物。该路线收率较低，为34.9％。

WO2016173524公开了下述路线：

该路线与J.Med.Chem.2014，57，937-954报道的路线区别是还原6位亚乙基为乙基与水解23位羧酸甲酯的步骤的先后顺序不同。J.Med.Chem.2014，57，937-954先还原后水解，WO2016173524先水解后还原。WO2016173524路线的收率为13.1％。

因此，需要开发一条收率高的制备路线，以适合工业化应用。

发明内容

一方面，本申请提供一种式I化合物的制备方法，

包括如下步骤：

a)使式2化合物发生氧化反应得式3化合物，

b)式3化合物连接保护基得式4化合物，

c)式4化合物与乙醛反应得式5化合物，