[发明专利]来那度胺速释制剂

说明书

本发明提供一种药物组合物，其包含来那度胺A型、填充剂和崩解剂和超级崩解剂。本发明进一步涉及一种用于制备所述组合物的方法。根据本发明的组合物可以用作药物，特别是用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症。

技术领域

来那度胺([INN])为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮，式1，已知其抑制某些造血肿瘤细胞的增殖，促进由T细胞和自然杀伤(NK)细胞介导的免疫，刺激红细胞生成，抑制血管生成及促炎性细胞因子(如TNF-α和白介素6和12)的产生(Kotla V,Goel S,Nischal S,等人Mechanism of action of lenalidomide inhematological malignancies.Journal of HematologyOncology.2009；2:36.doi:10.1186/1756-8722-2-36,供参考)。

1)来那度胺

背景技术

来那度胺可溶于有机溶剂/水混合物和缓冲的水性溶剂，且在0.1HCl缓冲液中显示最高的溶解度(18.0mg/ml)。在弱酸性缓冲液中的溶解度降低至约0.4至0.5mg/ml。

除了pH以外，来那度胺的溶解度还受分子多晶型性的影响。从美国专利7,465,800中可以明显看出，多晶型A的特征在于在含有1％月桂基硫酸钠的pH 1.8的HCl缓冲液介质中溶解度最高，为6.2mg/ml。在相同的实验条件下，多晶型B和E显示的溶解度分别为5.8mg/ml和4.7mg/ml。

根据BCS(FDA,2005,Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics reviews,申请号21-880,第3页)，来那度胺被认为是III类药物(高溶解度，低渗透性)。在这类化合物中，吸收速率限制步骤为药物物质的渗透性，而非药物制剂的溶出速率。

目前，来那度胺被批准用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症。自2004年以来，它由Celgene以硬明胶胶囊的形式以为名称销售。

除了在血液病学中的用途，来那度胺还在小鼠阿尔茨海默病的实验性治疗中显示出令人鼓舞的结果(Alzheimer'sDementia,ISSN:1552-5260,卷9,第4期,2013)。

化合物及其方法公开于美国专利号5,635,517中。以下专利解决来那度胺的合成、结晶性和最终剂型。

来那度胺可以以不同的多晶型形式存在，所述多晶型形式在稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法方面可能彼此不同。WO2005023192公开了来那度胺的晶体A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型和H型。每种多晶型形式都由各自的XRD图谱表征。例如，A型在2θ角8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度处具有明显的峰。B型与B型明显不同，并且在2θ角16、18、22和27度处具有明显的峰。

这些形式可以相互转化，例如在水的存在下，半水合物B转化为二水合物E，在一定量的E型的存在下或在水的存在下，无水物A转化为E型。

原始制剂声明使用微粉化的多晶型B，以确保必要的含量均匀性，粒径(当包含在微粉化颗粒的分布范围内时)和多晶型形式均不影响胶囊的溶出(EMEA“ScientificDiscussion”for Revlimid,2007)。

API的微粉化涉及多种缺点，例如高能量输入，潜在的毒性增加，在制备和处理过程中的健康和安全风险，由于表面积增大而引起的对湿气和氧化的敏感性，以及由于微粉化药物的聚集倾向而引起的流动性问题。