[发明专利]用于制备坎格雷洛的有效方法

说明书

本发明涉及通过制备和随后水解式(IV)的中间体来制备盐形式的式(V)的坎格雷洛的方法，该方法的特征在于产物的高收率和纯度，并且可以在产业上使用。

发明领域

本发明涉及用于合成药学上可接受的盐、特别是高纯度的四钠盐形式的坎格雷洛的新方法。该方法是创新的，并且对于工业化规模的应用特别有利。

发明背景

坎格雷洛四钠为ADP P2Y₁₂受体抑制剂，其用作静脉内抗血小板药物。许多P2Y₁₂抑制剂用作血小板活化和聚集系统的抑制剂。与属于同一药理学类别的其他活性成分不同，坎格雷洛不需要代谢转化即可具有活性。

坎格雷洛四钠盐在WO9418216中首次被提及为具有相同巯基腺苷结构但取代基不同的核苷酸化合物的广泛文库的成员。该专利中公开的合成方法(方案1)涉及在式(VI)的核苷化合物的含氮碱基的硫氢基上进行初始衍生，得到式(VIII)的化合物，然后在保护羟基作为酯后将其在氮上进行第二次衍生，得到式(IX)的化合物。所得化合物在碱性水性介质中脱保护，得到式(I)化合物，为结晶固体。使式(I)的化合物与磷酰氯反应，得到式(II)的中间体，其无法分离，但在碱性介质中通过水解转化成相应的式(X)的膦酸盐。式(X)的化合物通过使用DOWEX H+树脂的离子交换色谱法纯化，并通过冷冻干燥洗脱的级分进行分离。然后在三丁胺的存在下，通过与羰基二咪唑(CDI)反应来活化式(X)的化合物，得到式(Ⅺ)的化合物，然后使其与氯膦酸盐(式(III)的化合物)反应，得到作为三丁基铵盐的坎格雷洛。通过使用DEAE-SEPHADEX树脂的离子交换色谱法纯化坎格雷洛三丁基铵盐，用碳酸氢三丁基铵水溶液洗脱。然后通过冻干洗脱的级分分离坎格雷洛三丁基铵盐。通过将坎格雷洛三丁基铵盐溶于甲醇并且通过在丙酮溶液中加入碘化钠使产物沉淀而最终得到坎格雷洛四钠盐。

除外极低的总摩尔收率(低于10％)，该合成方法的主要缺点在于需要使用色谱柱在昂贵的特殊树脂上进行多次纯化，以获得足够纯度的产物。此外，中间体和终产物通过冷冻干燥分离。

该专利还公开了一种涉及坎格雷洛的合成而不分离式(X)的中间体的方法。在所述方法中，在涉及形成式(X)的中间体的合成步骤中，将由三丁胺和氯膦酸盐在磷酸三乙酯中组成的溶液加入到反应结束混合物中；然后将所得混合物用碳酸氢钠水溶液处理，并通过离子交换色谱法(使用DEAE-SEPHADEX树脂)纯化，用碳酸氢钠水溶液洗脱。最终，通过冷冻干燥洗脱的级分得到坎格雷洛四钠盐(化合物V’)。

所述第二方法的主要缺点在于使用大摩尔量的氯膦酸转化式(X)的中间体(每摩尔式(X)的初始中间体约12摩尔)。另外，需要使用昂贵的专用树脂进行色谱纯化以分离产物。此外，所述纯化可能不足以获得足够纯的产物，由此要使用额外的纯化技术。另外，纯化的级分仍必须冷冻干燥以分离坎格雷洛四钠。结果是摩尔收率仍然相当低，总计不超过20％。

一些最近公布的中国专利例如CN104447927、CN105273025和CN105273026描述了合成中间体I合成的许多改进。但是，这些专利并不涉及本方法的最关键部分，即得到化合物X和最终的坎格雷洛。

因此，仍然需要找到一种工业上可扩展规模的合成方法，该方法通过限制色谱纯化和通过冷冻干燥分离产物来生产具有更高收率和纯度的坎格雷洛四钠盐。

发明概述

本发明涉及用于得到药学上可接受的盐、特别是四钠盐形式的坎格雷洛的新方法。方案2简要示例了式(V′)的坎格雷洛四钠盐的制备方法。该方法涉及式(II)的中间体的合成，其直接转化成式(IV)的环状中间体，任选地通过结晶分离和纯化。然后使得到的式(IV)的化合物反应以直接得到四钠盐形式的坎格雷洛，随后通过使用聚合物树脂的亲和色谱法纯化，且最终通过冷冻干燥富集的级分进行分离。

发明详述