[发明专利]用于制备坎格雷洛的有效方法

权利要求书

1.用于制备式(V)的盐形式的坎格雷洛的方法：

其中M⁺选自钠离子、铵离子和三丁基铵离子，

该方法包含下列步骤：

a)在磷酰卤的存在下使式(I)的化合物磷酸化：

得到式(II)的化合物：

b)使得到的式(II)的化合物与氯膦酸反应，得到式(IV)的化合物：

c)任选地通过从反应混合物中沉淀并且过滤分离得到的式(IV)的化合物；和

d)通过在碱的存在下与水反应水解式(IV)的化合物，得到式(V)的盐形式的坎格雷洛。

2.根据权利要求1的方法，其中式(V)的化合物为坎格雷洛四钠盐。

3.根据权利要求1的方法，其中不分离式(II)的化合物。

4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中通过柱色谱和/或从适合的溶剂中结晶纯化步骤d)中得到的盐形式的式(V)化合物。

5.根据权利要求4的方法，其中通过柱色谱和随后的从适合的溶剂中结晶纯化步骤d)中得到的盐形式的式(V)化合物。

6.根据权利要求1-3任一项的方法，其中磷酰卤为磷酰氯。

7.根据权利要求1-3任一项的方法，其中步骤a)的磷酸化在无质子极性溶剂中进行，所述无质子极性溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯或其混合物。

8.根据权利要求1-3任一项的方法，其中步骤a)的磷酸化在-20℃-40℃温度下进行。

9.根据权利要求1-3任一项的方法，其中步骤b)的反应通过在有机碱的存在下将步骤a)中得到的反应混合物添加到氯膦酸溶液中进行，所述有机碱选自三乙胺、三丁胺、二异丙基醚胺、n-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺和二环己基胺。

10.根据权利要求9的方法，其中将氯膦酸溶于溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二氯甲烷和乙腈。

11.根据权利要求9的方法，其中进行所述添加，维持两种溶液在-20℃-40℃的温度。

12.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤(c)中式(IV)的化合物沉淀通过添加抗溶剂得到，所述抗溶剂为无极性溶剂，其选自乙醚、异丙基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、正己烷、环己烷和庚烷。

13.根据权利要求1-3任一项的方法，其中不分离步骤b)中得到的式(IV)的化合物。

14.根据权利要求1-3任一项的方法，其中步骤d)的水解是在碱性水解条件下、在水和有机溶剂的存在下或仅在水性介质中进行。

15.根据权利要求14的方法，其中所述的有机溶剂为醚、烷和腈。

16.根据权利要求14的方法，其中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和乙腈。

17.根据权利要求14的方法，其中碱性水解使用有机碱或无机碱进行，所述有机碱或无机碱选自氨、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙胺和三丁胺。

18.式(IV)的化合物：