[发明专利]含有抗β淀粉样蛋白抗体的药物组合物

说明书

提供了含有抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体或其Aβ结合片段的药物组合物。这些药物组合物可用于治疗中枢神经系统中Aβ的异常积累或沉积、轻度认知损伤和与Aβ相关的病症，诸如阿尔茨海默氏病。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月22日中提交的美国临时申请号62/548,583的优先权权益，该美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请总体上涉及包含抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体的药物组合物和其用途。

背景技术

Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)代谢产生的肽。存在若干Aβ肽同分异构体(alloform)(例如，Aβ40和Aβ42)。这些单体肽具有聚集成更高级的二聚体和低聚体的可变倾向。通过原纤维形成过程，可溶性低聚体可转变成具有β折叠片结构的不溶性沉积物。这些沉积物也称为淀粉样蛋白斑块，并且主要由原纤维淀粉样蛋白构成(Hampel等，ExpNeurol.,223(2):334-46(2010)；Gregory和Halliday，Neurotox Res.,7(1-2):29-41(2005))。可溶性和原纤维形式的Aβ似乎都有助于以Aβ沉积为特征的病症(诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD))中的疾病过程(Meyer-Luehmann,J Neurosci.,29(40):12636-40(2009)；Hock,Dialogues Clin Neurosci.,5(1):27-33(2003)；Selkoe,ColdSpring Harb Perspect Biol.,3(7).pii:a004457(2011))。

具有识别淀粉样蛋白斑块的抗Aβ抗体的高血清效价的AD患者与不具有抗Aβ抗体的患者相比具有更慢的认知减退和失能速率。此外，产生高效价抗Aβ抗体的患者显示在长期随访后评估的脑Aβ斑块数目减少和认知表现改善。这些临床数据表明，在被动免疫疗法范例中用抗Aβ抗体治疗的AD患者可能显示出降低的认知损、较低密度的脑Aβ沉积物和降低的认知退化速率。

抗Aβ抗体BIIB037为包含糖基化人IgG1重链和人κ轻链的完全人抗体。重组表达的BIIB037以高表观亲和力结合至人Aβ的高分子量聚集体(推测为原纤维)。通过免疫组织化学，BIIB037显示在人AD脑中和在源自表达人APP的转基因小鼠的脑组织中与Aβ斑块的高亲和性结合。通过免疫沉淀、免疫印迹和免疫组织化学确认了BIIB037对人Aβ的高分子量聚集体的亲和力和特异性。在Tg2576 AD转基因小鼠中，BIIB037治疗导致脑中可测量的药物水平(如通过ELISA所评估)。在Tg2576小鼠中施用BIIB037后，观察到BIIB037的免疫反应性与脑实质和血管淀粉样蛋白沉积物相关，表明BIIB037进入脑实质并结合至其靶标。据信全身性施用的诸如BIIB037的抗Aβ抗体进入脑，结合至Aβ的沉积物，并通过Fc受体依赖性机制触发它们从脑中的清除。假设抗体介导的从脑中去除Aβ会降低Aβ负荷，从而在AD中预防神经元功能障碍、减缓病理进展和降低认知减退的速率。

概述

本公开部分地涉及含有抗Aβ抗体或其Aβ结合片段的药物组合物以及它们在治疗中枢神经系统中Aβ的异常积累或沉积、轻度认知损伤和Aβ相关病症(诸如阿尔茨海默氏病)中的用途。

在一个方面，本公开的特征在于包含抗Aβ抗体或其Aβ结合片段和精氨酸盐酸盐(Arg.HCl)的药物组合物。

在一些实施方案中，抗Aβ抗体或其Aβ结合片段包含免疫球蛋白重链可变结构域(VH)和免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)，该VH和VL包含BIIB037的CDR。在一些情况下，BIIB037的六个CDR包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6中所述的氨基酸序列或由其组成。