[发明专利]含有透明质酸和肌肽的药物组合物及其相关用途

说明书

描述了含有透明质酸和肌肽的药物组合物，其用于治疗和预防骨关节炎(OA)和用于治疗类风湿性关节炎(RA)。

本发明涉及含有透明质酸和肌肽的药物组合物及其相关用途。

发明领域

骨关节炎(OA)是一种严重致残的病理学，其特征是由于基质的降解和主要的软骨细胞成分(软骨细胞)的丧失而引起的关节软骨的逐渐侵蚀。

病因仍是部分未知的，但是最近的实验结果表明，在其复杂性当中可能牵涉关节的机械不平衡也可能是上述病理发作的最初原因。

实际上，关节的过度和/或不正确负载会导致软骨细胞反应，这种反应在负责软骨本身降解的那些酶的合成中表现。这些蛋白酶称为金属蛋白酶(MMP)，当受到促炎细胞因子(如IL-1、IL-6和TNF-α)刺激时，由软骨细胞合成。这些细胞因子尤其是炎症病理的发作时产生并释放到关节腔中。这些细胞因子还刺激了高水平的一氧化氮的合成(由软骨细胞的凋亡导致死亡)，此外，还抑制了蛋白聚糖(基质的结构成分)的合成(Dozin B.等人，MatrixBiology，2002，21：449-459)。

在患有类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣性关节炎的患者的滑液中也发现了高水平的促炎分子(Arend W.P.等人，Arthritis Rheum，1995，38：151-160)。

类风湿关节炎(RA)是一种慢性、强直性和进行性炎性多关节炎，具有自身免疫性发病机制和病因不明，主要是由于滑膜关节会引起变形和疼痛，直至关节功能丧失。

实际上，RA的进展决定了滑膜强烈的炎症反应，随之而来的是细胞肿胀，滑液过多和纤维组织的发育。更具体地说，滑膜是由滑膜细胞(巨噬细胞和纤维蛋白样类型)形成的间质起源的膜，滑膜细胞在疾病中经历增生和肥大，然后变厚(非病理状态的两/三层变为7层或更多)，形成滑膜血管翳(synovial pannus)，开始逐渐侵蚀未被软骨覆盖的骨骼。

同时，具有T、B淋巴细胞和浆细胞的多形核细胞移动到滑液中，增加了受累关节的炎症，受RA(具有相对下面的骨骼)影响的关节软骨在逐渐受到破坏的情况下变薄。

这种病理通常在全身水平上也表现出来，也涉及其他器官和装置。类风湿结节是典型的，可在肺水平形成，继而发生肺纤维化、胸膜炎和胸膜腔炎，在心脏水平可加速冠状动脉粥样硬化，而在眼水平可出现干眼症、葡萄膜炎和巩膜炎。淀粉样变性和骨质疏松也是RA的并发症(Cecil，TEXTBOOK of MEDICINE，1988)。

类风湿关节炎影响全世界0.5％至1％的成年人，并且通常在40至50岁之间开始。

RA的治疗很困难，取决于它的严重程度和所涉及器官的类型，并且包括使用适合控制炎症的药物来预防和/或治疗关节损伤(除其他器官外)，目的是减缓降低导致的残疾。包括类固醇和非甾体抗炎药在内的止痛和抗炎药可抑制症状，但不能阻止病情发展，但是，改变风湿病的抗风湿药(DMARD)可以减缓病情。

以更进取的形式，通常使用甲氨蝶呤，其是一种叶酸合成的抗代谢抑制剂，在低剂量时可作为免疫抑制剂，但最近已引入生物药，其作用更具选择性和特异性(Canete JD等，Expert Opinion Biol Ther，2017，17：1-15)，例如Etanercept，一种融合蛋白，可拮抗促炎性TNF细胞因子。

TNF是负责全身性炎症急性期的那类细胞因子的一部分。它涉及许多过程，例如细胞增殖、分化和凋亡、致癌作用和病毒复制。它主要是由巨噬细胞产生的。其合成可以被细菌内毒素刺激并被类固醇抑制。