[发明专利]用于治疗癌症的MDM2抑制剂与ERK抑制剂的组合

说明书

本发明涉及包含(a)MDM2抑制剂和(b)ERK抑制剂的药物组合，所述药物组合用于治疗癌症。本发明涉及这种组合用于制备用于治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含这种组合的药物组合物；和含有此类组合的试剂盒和/或包装。

技术领域

本发明涉及包含MDM2抑制剂和ERK抑制剂的药物组合，所述药物组合用于治疗癌症，特别是在KRAS途径中具有突变的癌症。本发明也涉及这些化合物组合用于治疗此类癌症以及用于制备治疗癌症的药物的用途；在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用联合治疗有效量的所述组合；包含此类组合的药物组合物；以及包含此类组合的商业包装。

背景技术

癌症的靶向疗法的出现增加了各种恶性肿瘤的患者寿命，并且通过研究抗药性机制帮助了解肿瘤的复杂性。对靶向药剂的临床反应通常是不完全和/或短暂的，这一事实由多种因素导致的，这些因素可以大致分为两类：阻止药物的最佳给药并且因此限制靶标接合的毒性(Brana和Siu 2012；Chapman,Solit等人2014)，以及癌症针对扰动适应和维持其增殖潜力的能力(Druker 2008；Chandarlapaty 2012；Doebele,Pilling等人2012；Duncan,Whittle等人2012；Katayama,Shaw等人2012；Lito,Rosen等人2013；Sullivan和Flaherty2013；Solit和Rosen 2014)。药物的组合可以通过改善总体功效并且同时靶向肿瘤稳健性和复杂性以抵消抗药性来解决这些因素(Robert,Karaszewska等人2015；Turner,Ro等人2015)。然而，尚不清楚需要多少种药物以及需要组合靶向哪些过程或哪些途径的组合才能克服癌症。但是已经发现，在某些情况下，两种或更多种药物的组合(Bozic,Reiter等人2013)可以更有效地治疗癌症，并且可以抵抗在暴露于单个药剂后发生突变和适应，从而有效地发展出对一种治疗剂的耐受性的癌症。

尽管针对患有特定类型癌症的患者有多种治疗选择，但是仍需要有效并且安全的组合疗法，可以施用所述组合疗法用于癌症的有效的长期治疗或用于对具有或倾向于发展对单个药剂疗法的耐受性的癌症的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物，以改善癌症的治疗，特别是通过抑制细胞生长(增殖)和诱导细胞凋亡来改善癌症的治疗。本发明的一个目的是提供新型组合疗法，其协同作用以更有效地减少肿瘤细胞的增殖和/或诱导其细胞凋亡，并且提供更大的抗癌作用，包括抑制肿瘤生长。

小鼠双微体2同源物(MDM2)，也称为E3泛素蛋白连接酶Mdm2，是肿瘤蛋白p3(p53)的负调节剂。MDM2与p53的结合促进p53的降解，这是在健康的非应激细胞中保持低p53水平的关键调节机制。蛋白p53在细胞中具有多种功能，包括肿瘤抑制剂功能。在正常的非应激细胞中，p53的水平较低，但是如果p53的水平增加，它可能被激活并且引起许多细胞变化。在应激或受损细胞中，p53增加并且通过磷酸化被激活：激活的p53可以限制对细胞的损害，如通过触发DNA修复，或者它可以诱导细胞凋亡，从而消除受损的细胞。MDM2(或Mdm2)的抑制剂是干扰MDM2与p53结合的化合物。由于破坏MDM2与p53的相互作用会导致p53的积聚，并且高水平的p53可能导致各种影响(包括细胞死亡)，因此MDM2抑制剂可能潜在地阻止肿瘤生长，并且甚至杀死肿瘤细胞。实际上，到2015年为止，至少有7种MDM2抑制剂已经进入临床试验，用于治疗各种癌症。Zhao,等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(3),1038-52(2015)。预期这些化合物治疗过表达MDM2的肿瘤(例如一些脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤和白血病)以及携带野生型p53的肿瘤特别有用。如果突变降低了MDM2抑制剂破坏MDM2与突变的p53结合的能力，则p53中具有突变的肿瘤可能对MDM2抑制剂不太敏感。

MDM2抑制剂和ERK抑制剂作为单独的单一疗法展示了有用的抗癌活性。出人意料地，现在已经发现，将MDM2抑制剂与ERK抑制剂组合使用可以提供协同抗癌活性，如异种移植模型所示。