[发明专利]白蛋白结合肽缀合物及其方法

说明书

本发明提供了一种包含白蛋白结合肽和负荷物的缀合物、用于将负荷物指引到淋巴系统的组合物以及疫苗。本发明的方法可以用于提高免疫应答或者治疗癌症或传染病。

相关信息段落

本申请要求2017年8月9日提交的美国临时申请No.62/543,163的优先权，将其内容全部按引用并入。

政府资助

本发明是在美国国立卫生研究院授予的授权号R01 EB022433的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

用于诱导T细胞反应的肽疫苗对于用于对抗癌症和其他疾病具有巨大的潜力，但其功效有限(Hacohen,N.,Fritsch,E.F.,Carter,T.A.,Lander,E.S.Wu,C.J.Gettingpersonal with neoantigen-based therapeutic cancer vaccines.Cancer Immunol Res1,11-15,doi:10.1158/2326-6066.CIR-13-0022(2013)；Melief,C.J.M.van der Burg,S.H.Immunotherapy of established(pre)malignant disease by synthetic longpeptide vaccines.Nat Rev Cancer 8,351-360(2008)。限制当前疫苗活性的一个因素是针对引发免疫反应的淋巴结的靶向性差。可以通过将由PEG间隔物分隔的二酰基脂质添加到肽抗原中来实现增强的淋巴结靶向(Liu,H.等，Structure-based programming oflymph-node targeting in molecular vaccines.Nature 507,519-522,doi:10.1038/nature12978(2014))。据认为其作用机理涉及注射时内源性白蛋白的结合，这使肽抗原“搭乘”至引流淋巴结，类似于临床上使用的前哨淋巴结定位染料的作用机理(Lindner,V.Heinle,H.Binding properties of circulating evans blue in rabbits asdetermined by disc electrophoresis.Atherosclerosis 43,417-422，(1982))。然而，仍然需要用于增强肽疫苗的抗原性的改良组合物。

发明内容

本公开至少部分地基于以下发现：共价连接至免疫调节分子(例如，肽抗原或分子佐剂)的白蛋白结合肽可用于增强免疫调节分子的抗原性。本公开还至少部分地基于以下发现：共价连接至免疫调节分子(例如，肽抗原或分子佐剂)的白蛋白结合肽可引发内源性免疫应答。另外，本公开至少部分地基于以下发现：共价连接至免疫调节分子(例如，肽抗原或分子佐剂)的白蛋白结合肽可用于治疗癌症或传染病的方法中，或用于提高受试者的免疫应答。

因此，在一个方面中，本公开提供了包含白蛋白结合肽和免疫调节分子的缀合物，其中白蛋白结合肽在具有或不具有接头结构域的情况下与免疫调节分子可操作地偶联。

在另一个方面中，本公开提供了用于将免疫调节分子指引至淋巴系统的组合物，其中所述组合物包含含有白蛋白结合肽和免疫调节分子的缀合物，其中白蛋白结合肽在具有或不具有接头结构域的情况下与免疫调节分子可操作地偶联。

在某些实施方式中，白蛋白结合肽与免疫调节分子共价连接。

在某些实施方式中，白蛋白结合肽通过接头结构域与免疫调节分子可操作地偶联。在某些实施方式中，接头结构域包含Gly-Ser接头，如(Gly₄Ser)_n接头。在某些实施方式中，接头结构域包含聚乙二醇(PEG)接头，如PEG₂₀₀₀接头。