[发明专利]作为A2A

说明书

公开了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与A_2A受体相关疾病药物中的应用。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201710900542.8，申请日2017-09-28；

CN201810239824.2，申请日2018-03-21。

技术领域

本发明涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与A_2A受体相关疾病的药物中的应用。

背景技术

腺苷A_2A受体在人体组织中有广泛的分布，这个受体在脾脏，胸腺，白血球，血小板，GABA型神经元和嗅球等组织器官中有高表达。同时在心脏，肺部，血管，和脑等其他部位中也有表达。腺苷A_2A受体一般和其他GPCR共同存在并结合在一起成为异质二聚体，比如A_2A受体可以和多巴胺D₂，大麻素CB₁，谷氨酸mGluR5等形成异质二聚体。腺苷A_2A受体在调节血管舒张，支持新血管的形成，保护身体组织免受由炎症引起的伤害等生命活动中有着重要的作用；腺苷A_2A受体也影响基底神经节间接通路的活性程度。

在实体瘤中，细胞组织的分解和缺氧的环境造成了ATP大量分解，因此导致细胞外腺苷富集，浓度异常地高，为正常值的10-20倍。高浓度的腺苷和A_2A受体的结合会激活腺苷信号通路。这个信号通路是一种在机体组织损伤时通过免疫抑制来保护了机体组织的机制。腺苷信号通路的激活导致了对先天性免疫应答的长期抑制，这种长期抑制会产生免疫耐受性，进而导致恶性肿瘤失去控制的生长腺苷和A_2A受体在白血球里(譬如淋巴细胞，T淋巴细胞，自然杀手细胞，树突状细胞等)的结合抑制了这些白血球在免疫系统中应有的效应子功能。腺苷与A_2A受体的结合使CD39，CD73和CTLA4(T细胞检查点)的表达增加，从而产生更多的具有更强免疫抑制性的T_reg细胞。阻断A_2A受体的腺苷信号通路可以减少对免疫系统的抑制作用，增强T细胞的免疫功能，因而被认为是很有希望的能抑制肿瘤生长的负面反馈机制。

单抗CS1003是一种针对PD-1的全长、全人源化免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

T₁、T₂、T₃和T₄中的1个或2个选自N，其余的分别独立地选自CH；

R₁分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

R₂分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-3烷基；

n选自0、1、2和3；

m选自0、1、2和3；

环A选自6～10元芳基和5～10元杂芳基；

环B选自苯基和5～6元杂芳基；

R选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂和CN；