[发明专利]使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染

说明书

本发明一般性涉及取代的硝基苯乙烯化合物在治疗金黄色葡萄球菌和肠球菌感染中的用途。在特别的方面，本发明涉及这些化合物在治疗金黄色葡萄球菌感染中的用途，其中所述细菌对万古霉素有一定的耐受性。

提交数据

本申请与2017年8月1日提交的澳大利亚专利申请号2017903033相关并要求其优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般性涉及取代的硝基苯乙烯化合物在治疗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肠球菌(Enterococcal)感染中的用途。在特别的发明，本发明涉及这些化合物在治疗金黄色葡萄球菌感染中的用途，其中所述细菌对万古霉素有一定的耐受性。

背景技术

抗生素是对抗病原微生物最广泛使用的药剂。抗生素万古霉素是临床上重要的糖肽类抗生素的主要成员，其可用于对抗威胁生命的和耐药的革兰氏阳性细菌感染。自20世纪50年代开始使用以来，万古霉素已列入世界卫生组织的基本药物目录(2013)，该目录列出了基本卫生系统所需的最重要药物。

然而，自1980年以来，对抗生素产生耐受性的临床细菌分离株的比例不断增加。抗微生物剂耐受性的稳定增加是对广泛使用抗生素的进化反应。抗生素耐受性革兰氏阳性细菌病原体，包括万古霉素耐受性肠球菌(VRE)、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染(CU)和甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)，已成为全球公共卫生的严重关注问题。特别是，发现MRSA和VRE的发病率正在增加。

万古霉素耐受性肠球菌的出现日益增多，导致疾病控制中心的医院感染控制实践咨询委员会(Hospital Infection Control Practices Advisory Committee，HICPAC)制定了使用万古霉素的指南。美国国家过敏和感染性疾病研究所(National Institute ofAllergy and Infectious Diseases，NIAID’s)的优先病原体清单包括屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(2014年新增)和金黄色葡萄球菌，它们是“其他新兴感染性疾病/病原体”。

MRSA在临床上特别成问题，因为它是多重耐药的并且对于许多常见的临床抗生素均是难治的。MRSA被认为是通过自然选择过程对β-内酰胺抗生素产生耐受性的任何金黄色葡萄球菌菌株，所述β-内酰胺抗生素包括青霉素类(甲氧西林、双氯西林、纳夫西林、苯唑西林等)和头孢菌素类。这种耐受性的进化不会导致该生物体比不具有抗生素耐受性的金黄色葡萄球菌菌株具有更强的固有毒性，但是耐受性的确使得用标准类型的抗生素更难以治疗MRSA感染，因此更加危险。

万古霉素，以前是MRSA的金标准治疗剂，由于出现了万古霉素耐受的和万古霉素中度耐受的(vancomycin-intermediate)金黄色葡萄球菌(VRSA和VISA)，因此变得越来越无效。1997年日本首次报道了对万古霉素敏感性降低的MRSA分离株(Hiramatsu K.等人(1997))。该分离株对万古霉素的最低抑制浓度(MIC)仅适度提高，在3-8mcg/ml的范围内，并被称为对万古霉素中度耐受的(vancomycin intermediatee-resistant)金黄色葡萄球菌(VISA)。在世界各地鉴定出的MRSA分离株中，越来越多地报道了VISA。尽管其MIC值适度增加，但VISA分离株感染的万古霉素治疗通常以治疗失败而告终(Linares J.(2001)；Fridkin SK,等人(2003))。2002年，美国报道了首例万古霉素耐受的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株(万古霉素MIC值大于100μg/ml)(Sievert D.M.等人(2008))。