[发明专利]基于抗-CD45的调理方法及其与基于基因编辑细胞的疗法的联合应用

说明书

本发明提供了一种用于消减受试者的造血干细胞的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的放射性地标记的抗‑CD45抗体，诸如¹³¹I‑BC8或²²⁵Ac‑BC8。本发明也提供了一种用于治疗罹患非癌性障碍的受试者的方法，所述非癌性障碍可经由遗传编辑的细胞疗法治疗，所述方法包括(i)给所述受试者施用有效地消减受试者的造血干细胞的量的放射性地标记的抗‑CD45抗体，和(ii)在合适的时间段以后，在所述受试者上执行所述疗法以治疗所述受试者的障碍。最后，本发明提供了用于执行主题方法的制成品。

对相关申请的交叉引用

本申请要求以下申请在美国法典第35篇第119(e)条下的权益：2017年10月25日提交的标题为“Methods for Cancer Treatment Using Anti-CD45 Immunoglobin andAdoptive Cell Therapies”的在先美国临时申请系列号62/576,879；2018年5月23日提交的标题为“Anti-CD45-Based Lymphodepletion Methods and Uses Thereof inConjunction with Act-Based Cancer Therapies”的美国临时申请系列号62/675,417；2018年7月3日提交的标题为“Anti-CD45-Based Conditioning Methods and UsesThereof in Conjunction with Gene-Edited Cell-Based Therapies”的美国临时申请系列号62/693,517；和2018年7月20日提交的标题为“Anti-CD45-Based LymphodepletionMethods and Uses Thereof in Conjunction with Act-Based Cancer Therapies”的美国临时申请系列号62/700,978，它们的内容各自通过引用在此并入本申请中。

技术领域

本发明涉及用于消减受试者的造血干细胞的、基于放射性地标记的抗-CD45抗体的方法。当这些方法先于某些基于基因编辑细胞的疗法时，它们可以安全地和有效地增强这样的疗法的性能。

背景技术

基因编辑技术随着位点特异性的编辑方法(诸如TALEN、CRISPR/cas9和锌指核酸酶(ZFN)方法)的出现已经取得实质进步。对于罹患非恶性遗传性疾病诸如血红蛋白病、先天性免疫缺陷和基于病毒的障碍如AIDS的患者，这些方法具有治疗潜力。基因编辑技术使得治疗和甚至治愈例如种系血液障碍诸如重症联合免疫缺陷疾病(SCID)、镰刀形细胞病(SCD)、β-地中海贫血和Fanconi氏贫血成为可行。

基因编辑精确地和永久地改变基因组DNA的序列，所述序列保持在内源基因调节下并控制经修饰的基因元件的适当和合适表达。目前存在四大类用于人基因组基因编辑的核酸酶：锌指核酸酶(ZFN)、转录活化剂-样效应物核酸酶(TALEN)、大范围核酸酶(MN)和簇集的规则地间隔的短回文重复(CRISPR/Cas9)。这些中的每一种可以识别和结合DNA的特定靶序列。取决于方案的性能，可以在一条或两条链上切割靶DNA。为了校正突变，将校正模板用于在靶损害位点处引入的断裂的同源性指导的修复。

通常在基因编辑的干细胞疗法之前使用高细胞毒性的化疗剂(诸如白消安、环磷酰胺、美法仑、氟达拉滨、塞替派和/或曲奥舒凡)的组合来消减患者的造血干细胞。另外，可以使用全淋巴样辐射。尽管这些试剂会降低干细胞水平，它们是高毒性的并导致免疫系统和可能其它正常组织的非特异性破坏。并非所有患者可以耐受它们。

关于在基于基因编辑细胞的疗法之前消减受试者的造血干细胞的更好方式存在未得到满足的需要。

发明内容

本发明提供了一种用于消减受试者的造血干细胞的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的放射性地标记的抗-CD45抗体。