[发明专利]阿达木单抗的药物制剂

说明书

药物组合物包含阿达木单抗、盐、多元醇和聚山梨酯的无缓冲剂的含水制剂。该制剂适合于注射。

技术领域

本发明涉及用于递送的称为阿达木单抗的抗-TNFα抗体的药物制剂。

背景技术

阿达木单抗是结合TNF-α(肿瘤坏死因子α)的IgG抗体。它以仍然是流行标识的它的代号D2E7公开于美国专利号6,090,382中。目前的商业阿达木单抗产品以商标名(艾伯维)作为典型地通过皮下注射给药的肠胃外制剂销售。以两种浓度的阿达木单抗销售肠胃外制剂：最初的50mg/ml和最近的最高浓度100mg/ml。

已公开的专利申请US2006/0153846(其随后以US 8,216,583授权给AbbottBiotechnology,Ltd(艾伯维的前身))描述了阿达木单抗(D2E7)的含水可注射制剂。该制剂的特征在于缓冲剂体系，其包含柠檬酸和磷酸盐缓冲剂。典型地，该制剂另外含有表面活性剂和多元醇。虽然教导了阿达木单抗浓度在1至150mg/ml的范围，但是优选和示例的浓度为50mg/ml。具有4至8的pH的经缓冲的制剂据描述是稳定的并且具有至少18个月的延长的保质期。认为该缓冲剂体系制剂策略相当于50mg/ml浓度但不是100mg/ml浓度的商业制剂。

还已公开了阿达木单抗的其它经缓冲的制剂。例如US9,346,880描述了适合于阿达木单抗制剂的许多缓冲剂，包括柠檬酸、磷酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、酒石酸盐和马来酸盐。出人意料地，该专利声称现有的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲剂体系“与其它[]相比是一个相当差的缓冲剂选择”。一个实施方案描述了不具有缓冲剂，即基本上不含缓冲剂的阿达木单抗组合物。US 9,346,880中的制剂通常包括“稳定剂”，其取决于实施方案可以为多元醇和/或表面活性剂。还可以存在另外的稳定剂并且这些包括氨基酸、盐、EDTA和/或金属离子。虽然教导了阿达木单抗浓度的范围，但是实施例仅使用了50mg/ml阿达木单抗。所有示例的制剂都含有缓冲剂。

虽然将缓冲剂用于蛋白质/抗体的含水制剂中是常见的，但是如US9,346,880中所提及，省略缓冲剂是有时尝试的变型。WO2006/138181描述了“自缓冲”生物药学蛋白质组合物，其具有若干有利之处。尽管缓冲剂用于维持制剂的期望pH，但是根据该公开，找到合适的缓冲剂可能是有问题的。自缓冲制剂使用蛋白质，如抗体为制剂提供缓冲能力，并且不添加或含有缓冲添加剂。足够的缓冲能力通常尤其是蛋白质浓度的函数。通过去除缓冲剂，简化了制剂并且降低了有害地影响稳定性，保质期等的风险。提到阿达木单抗是许多可能的蛋白质之一，但没有在制剂中示例。

US8,420,081还尤其教导了不含有缓冲剂的阿达木单抗制剂。一般而言，该专利教导了可以在单独的水中；例如在没有其它赋形剂的情况下配制蛋白质。将这样的简单制剂描述为具有长期液体储存稳定性。该专利还教导了可以添加至制剂的非离子赋形剂。阿达木单抗是一种有特色的蛋白质，并且在实施例中既可以配制为纯水制剂，也可以配制为具有非离子赋形剂如甘露醇和聚山梨酯80的制剂。实施例包括50mg/ml至200mg/ml的各种浓度的阿达木单抗。

US8,821,865描述了不含有缓冲剂或盐的高浓度的阿达木单抗制剂。该制剂可以含有多元醇和/或表面活性剂。一些实施方案被描述为具有比含有盐和缓冲剂的相应制剂更少的疼痛。其它实施方案被描述为提供更高的生物利用度。该制剂被描述为稳定的液体制剂，并且一些实施方案涉及低电导率或低流体动力学直径，这通常通过排除离子型赋形剂如缓冲剂和盐来实现。示例性制剂之一由在“注射用水”中100mg/ml的阿达木单抗、42mg/ml的甘露醇和1mg/ml的聚山梨酯80的组成。相信该制剂相当于浓度为100mg/ml的商业制剂。

高浓度阿达木单抗制剂的另一公开见于US 2010/0278822中。液体制剂排除了NaCl，但是含有大于20mg/ml的多元醇和100mg/ml(以上)的阿达木单抗。虽然排除了盐NaCl，但是在这些高浓度制剂中可以存在缓冲剂。