[发明专利]罗氟司特在水溶性的药学上可接受的溶剂的水性掺合物中的药物组合物

说明书

罗氟司特在肠胃外制剂和局部用乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂中的低水溶解度可通过在药物组合物中包含水溶性的溶剂的掺合物来改善。所述水溶性的溶剂的掺合物可包含二乙二醇单乙醚(商品名缩写DEGEE)和水。二乙二醇单乙醚与水的比率为1∶10至20∶1。所得的组合物具有改善的生物利用度和功效，并可用于抑制需要这样的治疗的患者中的磷酸二酯酶4。

发明领域

本发明涉及罗氟司特在水溶性的药学上可接受的溶剂的掺合物中的药物组合物。更具体地，本发明涉及以下发现：罗氟司特(其为一种水溶性差的药物)在这样的溶剂掺合物中表现出出乎意料的高溶解度。

发明背景

已知罗氟司特适合作为支气管治疗剂以及用于治疗炎性疾病。含有罗氟司特的组合物用于人类和兽医药物，并已提出用于治疗和预防疾病，所述疾病包括但不限于：炎性和变应原诱导的气道疾病(例如支气管炎、哮喘、COPD)；皮肤病(例如增生性、炎性和变应原诱导的皮肤病)，以及胃肠区中的普遍性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。

罗氟司特及其合成记载于US 5,712,298(“＇298专利”)中，将其援引加入本文。^*长期以来认识到具有磷酸二酯酶(PDE)抑制性质的药物化合物(如罗氟司特)可用于治疗银屑病和特应性皮炎(＇298专利，第11栏第52-61行)以及其他慢性炎性和变应原诱导的皮肤病。为了治疗这样的皮肤病，已经描述了用于局部施用的罗氟司特乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂(＇298专利，第12栏，第37-64行)。尽管罗氟司特口服片剂已经商品化，但WO95/01338(对应于′298专利并将其援引加入本文)中已报道化合物的低水溶性在21℃下仅为0.53mg/l。这种低水溶性对于肠胃外制剂和局部用乳剂、混悬剂、凝胶剂或含水溶液剂的开发而言是有问题的。在US 9,205,044(援引加入本文)中，通过使用烷氧基化脂肪，具体为聚氧乙烯化12-羟基硬脂酸作为用于肠胃外给药的助溶剂来克服罗氟司特的差的水溶解度。在EP1511516B1(对应于援引加入本文的公开的美国申请序列号14/075,035)中，通过在保持水重量百分比低于10％的同时用浓度超过62％(w/w)的聚乙二醇400(PEG400)配制，来克服局部用乳剂(霜剂)制剂中罗氟司特的低水溶解度。

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^*除非另外指明，援引加入本文的参考文献为所有目的并入其全部内容。

已发现局部施用有效的药理学剂如罗氟司特用于治疗皮肤疾病为患者提供较好的递送，较低的全身暴露和较容易的使用。化合物的分子结构最终决定药物穿过施用产品的组织的上皮的能力。对于皮肤施用，制剂组分的选择决定了制剂设计者可以达到的最大皮肤通透性。霜剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、泡沫剂和溶液剂只是局部用罗氟司特制剂的一些较熟悉的形式，如′298专利(第12栏第37-64行)中公开，其通常包含完全溶解的活性药物成分(API)以施用至皮肤。为了治疗这样的皮肤病，已经记载用于局部施用的罗氟司特乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂，尽管所述化合物的低溶解度限制了这些应用。