[发明专利]细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)抑制肽

说明书

本发明涉及用于促进认知功能和/或治疗认知功能障碍和损害的方法和组合物。具体地，所述方法通过向受试者施用特异性CDK5肽抑制剂和药学上可接受的载体而实现。

相关申请

本申请根据35U.S.C.119(e)要求于2017年9月18日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/559,824的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

脑萎缩在自然衰老期间发生，并且是与认知功能受损和记忆丧失相关的神经退行性疾病的早期特征。阿尔茨海默病、亨廷顿病、额颞痴呆和其他相关的痴呆症引起显著的认知功能丧失，经常使受累的人恶化至病废状态。已知尚无治疗阿尔茨海默病以及相关痴呆症的方法，并且这些疾病的病因也未得到充分了解。此外，临床前研究尚未找到在已发生实质性神经元损失后使受损记忆恢复的策略。

细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5),是一种tau激酶和CDK家族成员，其在脑发育中具有多重作用并且参与了许多神经退行性疾病。具体地，CDK5是一种脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸激酶,其被p25蛋白激活。这随着钙细胞内水平升高而发生，激活钙蛋白酶，然后钙蛋白酶将p35裂解成p25，然后p25与CDK5结合。不像p35，p25不容易降解并且其与CDK5的结合组成性地激活CDK5，导致tau的过度磷酸化。CDK5活性的失调已经显示导致神经元死亡，淀粉样蛋白β(Aβ)累积增加，突触可塑性降低，细胞骨架破坏，形态变性，细胞凋亡和学习障碍。

发明内容

在一个方面，本发明涉及发现了用于促进认知功能并因此用于治疗记忆丧失和认知功能障碍/损害的方法和组合物。因此，本发明的一个方面涉及治疗有需要的受试者中的认知功能障碍或损害的方法。所述方法包括向受试者施用细胞周期蛋白依赖性激酶5抑制(CDK5i)肽和药学上可接受的载体。

在一个方面，本发明是药物组合物，所述药物组合物包含长度为5-50个氨基酸的肽和药学上可接受的载体，所述肽在其长度范围内相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少50％氨基酸序列同一性，所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有下述结构：ARAFGX₁PVRCX₂S*(X₁＝I或V和X₂＝Y或F)。

在一些实施方案中，所述肽包含SEQ ID NO:2。在一个实施方案中，所述肽包含在SEQ ID NO:1的序列内的至少一个保守置换。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包含聚合物。在一个实施方案中，所述聚合物包含亲水嵌段和内吞体裂解嵌段。在另一个实施方案中，所述亲水嵌段包含聚乙二醇甲基丙烯酸酯，并且其中所述内吞体裂解嵌段包含甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯共聚物。在一些实施方案中，所述聚合物是通过表现出属性变化对选自由下列各项组成的组的一种或多种刺激响应的刺激响应性聚合物：pH、温度、UV-可见光、光致辐射、暴露于电场、离子强度和某些化学物质(certain chemicals)的浓度。

在一些实施方案中，所述肽缺失了SEQ ID NO:1的1-2个氨基酸。在一个实施方案中，所述肽包含在SEQ ID NO:1的N末端处的至少1个额外氨基酸。在另一个实施方案中，所述肽包含在SEQ ID NO:1的C末端处的至少1个额外氨基酸。

在一些实施方案中，所述肽通过接头连接到非肽分子。在一个实施方案中，所述非肽分子是PEG或TEG。

在一些实施方案中，所述肽具有增强的或稳定的二级结构。

在另一个方面，本发明是一种在长度上基本上由5-25个氨基酸组成的肽，所述肽在其长度范围内相对于SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有至少50％氨基酸序列同一性，所述SEQ ID NO:1的氨基酸序列具有下述结构：ARAFGX₁PVRC X₂S*(X₁＝I或V和X₂＝Y或F)。