[发明专利]减少粒子形成的方法以及由其形成的组合物

说明书

本文所公开的生物药物组合物和药物产品表现出减少量的亚可见的粒子形成。本文所公开的组合物和药物产品包含蛋白质和表面活性剂或稳定剂，所述表面活性剂或稳定剂包括高百分比量(例如，至少97％)的长链脂肪酸酯。本文还公开了制备和储存此类组合物和药物产品的方法。

相关申请的交叉参考

本申请要求2017年9月19日提交的美国临时申请号62/560,365的优先权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文。

技术领域

本公开涉及在储存时形成的亚可见的粒子的量得以减少的生物药物制剂和药物产品，并且涉及其制备及储存方法。具体地，本公开涉及包含蛋白质和表面活性剂或稳定剂的制剂和药物产品，以及其制备和储存方法，所述表面活性剂或稳定剂包含高百分比量的长链单不饱和脂肪酸酯。

背景技术

聚山梨醇酯通常已用于含有蛋白质作为活性成分的药物产品(也称为“DP”)中，以保护蛋白质免受在制造、储存、处理和施用过程中表面诱导的(空气/液体或固体/液体)不稳定性影响。已发现，与感兴趣蛋白(POI)共纯化的脂肪酶当与聚山梨醇酯一起存在于制剂中时，可以将聚山梨醇酯中的脂肪酸酯水解成游离脂肪酸。聚山梨醇酯中脂肪酸酯的非酶水解也可能在制剂中以较慢速率发生。随着时间的流逝，由于水解而形成的游离脂肪酸可能会在含有此类制剂的药物产品中聚集并形成微粒。微粒(可见的和亚可见的)可能会影响产品稳定性，由于其无法满足药典规定的微粒物质规格(例如，美国FDA规格)而缩短药物产品的保质期，并且在施用后可能会产生临床效应，例如免疫原性反应。

POI的疏水性相互作用色谱法(HIC)或亲和色谱法可以减少或去除与POI共纯化的脂肪酶，从而减少脂肪酸酯水解。然而，增加HIC或亲和色谱法步骤来制备蛋白质制剂需要增加例如设备、材料、制备物、方案和制造方法的方案验证，这会导致时间和成本增加。另外，去除酶的HIC或亲和色谱法步骤将无助于预防制剂中脂肪酸酯的非酶水解。因此需要一种例如在不使用增加的HIC或亲和色谱法步骤的情况下减少或预防蛋白质组合物中的亚可见和可见微粒形成的方法。

附图说明

并入本说明书中并且构成本说明书的一部分的附图示出各种示例性实施方案并且连同描述一起用于解释所公开的实施方案的原理。本文所述的实施方案或实施例(例如，组合物、制剂、方法等)的任何特征可与任何其他实施方案或实施例组合，并且涵盖在本公开中。

图1是聚山梨醇酯80中的主要脂肪酸酯聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯的化学结构图。

图2是示出在包含不同类型的聚山梨醇酯80的蛋白质药物产品中通过膜显微镜方法测量的亚可见的微粒(≥10μm)数目的图表。

图3是示出在包含不同类型的聚山梨醇酯80的蛋白质药物产品中通过微流成像(MFI)测量的亚可见的微粒(≥10μm)数目的图表。

图4是示出在包含不同类型的聚山梨醇酯80的蛋白质药物产品中所测量的游离脂肪酸浓度的图表。

如本文所用，术语“包括(comprises/comprising)”或其任何其他变型意图涵盖非排他性的包括，以使得包括一系列元素的过程、方法、制品或设备不仅包括这些元素，而且可包括未明确列出或此类过程、方法、制品或设备所固有的其他元素。在“实施例”而非“理想”的意义上使用术语“示例性”。除非另外明确说明，否则对于术语“例如”和“诸如”及其语法等效物而言，应理解为其后跟有短语“但不限于”。

如本文所用，术语“约”是为了说明由于实验误差引起的变化。除非另外明确说明，否则将所有本文所报告的测量结果均理解为由术语“约”修饰，不管是否明确使用所述术语。除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指代物。